Rejencja istnieje od powstania kraju związkowego Hesji w 1945. Obejmowała wówczas 2 terytoria (południowe wokół Darmstadt i Górną Hesję na północy), rozdzielone przez rejencję Wiesbaden. W 1972 rejencję Wiesbaden włączono do rejencji Darmstadt, z której z kolei 1 stycznia1981 wydzielono północne powiaty, tworząc rejencję Gießen.
Podział administracyjny
W skład rejencji Darmstadt wchodzą 4 miasta na prawach powiatu, 10 powiatów oraz 3 miasta o szczególnym statusie (Sonderstatusstadt), które przejęły niektóre zadania powiatów.