Karierę zaczynał od występów w amerykańskich reklamówkach telewizyjnych. W piątym sezonie serialu ABC Osiem to dostateczna ilość (Eight Is Enough, 1980–1981) otrzymał główna rolę Jeremy’ego Andrettiego, za którą w 1982 był nominowany do Young Artist Award[7]. Na dużym ekranie zadebiutował jako Chooch Bambalazi w komedii młodzieżowej Wojskowa akademia imprezowa (Up the Academy, 1980) z udziałem Iana Wolfe. W 1983 zagrał swoją pierwszą pamiętną rolę Johnny’ego Cade’a w filmie Francisa Forda CoppoliWyrzutki (The Outsiders) u boku takich aktorów jak: C. Thomas Howell, Tom Cruise, Emilio Estevez, Patrick Swayze, Rob Lowe i Matt Dillon[8].
W 1984 w jego karierze nastąpił przełom po tym, jak otrzymał główną rolę w filmie Karate Kid. Film odniósł duży sukces, a rola Daniela LaRusso sprawiła, że młody aktor stał się znany na całym świecie. Z powodzeniem wystąpił jeszcze w dwóchkolejnych częściach; za ostatnią był jednak nominowany do Złotej Maliny, gdyż sam film został negatywnie odebrany przez krytyków. Jego chłopięcy wygląd sprawił, że stał się jednym z najsławniejszych idoli nastolatków lat 80., a jego twarz zdobiła okładki wielu czasopism dla młodzieży, w tym „Bravo”[9]. Choć, gdy w 1989 pojawiła się trzecia część serii Karate Kid, miał już dwadzieścia osiem lat[4].
Wśród gitarzystów wręcz kultową popularnością cieszy się muzyczny film Na rozdrożu (Crossroads, 1986), w którego finale postać grana przez Ralpha Macchio stacza gitarowy pojedynek z samym Steve’em Vaiem. W 1986 na Broadwayu grał misia w przedstawieniu Kuba i jego pluszowy miś (Cuba & His Teddy Bear) u boku Roberta De Niro[10].
W 1992 razem z Joem Pescim i Marisą Tomei zagrał w przebojowej komedii Mój kuzyn Vinny, gdzie wcielił się w postać Billy’ego Gambini, niesłusznie oskarżonego o morderstwo[11]. Była to pierwsza znacząca „dorosła” rola w jego karierze. W komedii romantycznej Nagi w Nowym Jorku (Naked in New York, 1993) u boku Erica Stoltza i Tony’ego Curtisa zagrał zmysłowego homoseksualistę Chrisa[12].
Od połowy lat 90. zaczął raczej gościnnie pojawiać się w filmach i serialach, w tym w Ekipie (2005), Świry (Psych, 2007) i kilku odcinkach Brzyduli Betty (2008) w roli Archiego Rodrigueza, lokalnego polityka z Queens[12].
W 2008 wystąpił w reklamie VitaminWater razem z kierowcą NASCAR, Carlem Edwardsem. Wcielił się tam w „duchowego doradcę” a jego wygląd był stylizowany na Daniela LaRusso z filmu Karate Kid[13].
W 2016 na Off-Broadwayu grał narratora, scenarzystę Carla Morelliego w przedstawieniu A Room of My Own[14].
Rodzina
Ma brata Stevena. Rodzice, Ralph i Rosalie Macchio prowadzą ranczo w Lake George[15]. 5 kwietnia 1987 poślubił Phyllis Fierro, z którą ma dwójkę dzieci, córkę Julię (ur. 1992) i syna Daniela (ur. 1996).
