Co do architektury, PDP-10 był bezpośrednim rozwinięciem wcześniejszego komputera PDP-6: dalej stosował 36-bitowesłowa, miał jednak rozbudowany (w porównaniu z pierwowzorem) zestaw instrukcji. Niektóre aspekty jego modelu programowego są unikatowe, w szczególności instrukcje bajtowe operujące na polach bitowych długości od jednego bitu do 36 włącznie (w oparciu o najbardziej ogólną definicję bajtu, mówiącą, że bajt to każdy ciąg ustalonej liczby bitów).