Holtby swoją karierę rozpoczął w wieku czterech lat w klubie Sparta Gerderath. Gdy miał 11 lat przeniósł się do Borussii Mönchengladbach[2]. 3 lata później ze względu na słabą motorykę i siłę fizyczną został wydalony przez Borussię[3]. Później zdecydował się dołączyć do Alemannii Aachen.
Alemannia Aachen
Do seniorskiego zespołu Alemannii Holtby wszedł w sezonie 2007/2008. W tym klubie zadebiutował w rozgrywkach 2. Bundesligi w sezonie 2007/2008 w meczu przeciwko FC St. Pauli. Mecz zakończył się wynikiem 2:2, a Holtby wszedł na boisko w 80. minucie[4]. W tym sezonie wystąpił jeszcze w jednym, przegranym 1:3 meczu ostatniej kolejki przeciwko TuS Koblenz[5].
Pierwszą bramkę dla Alemannii strzelił 5 grudnia 2008 roku w rozgrywkach 2. Bundesligi w meczu przeciwko TSV 1860 Monachium, a mecz zakończył się wygraną gospodarzy 2:0.[6] 15 lutego 2009 roku także w rozgrywkach 2. Bundesligi w wygranym 6:2 meczu z 1. FC Nürnberg strzelił dwie bramki[7].
Schalke 04
Holtby w barwach Schalke
Holtby w 2009 roku odszedł z Alemannii i podpisał czteroletni kontrakt z Schalke 04. W tym klubie zadebiutował 8 sierpnia 2009 roku w meczu ligowym z 1. FC Nürnberg. Schalke ten mecz wygrało 2:1, a Holtby wszedł na boisko w 46. minucie[8]. W styczniu 2010 roku został wypożyczony do VfL Bochum, aby nabrał doświadczenia. W maju tego samego roku powrócił z wypożyczenia. Jednak znów został wypożyczony, tym razem do 1. FSV Mainz 05. Holtby wrócił do Schalke pod koniec czerwca 2011 roku. Pierwszego gola w Bundeslidze w barwach Schalke strzelił 13 sierpnia 2011 roku w wygranym 5:1 meczu z 1. FC Köln[9]. Na początku 2013 roku ogłoszono, że Holtby od stycznia 2013 roku zostanie zawodnikiem Tottenhamu Hotspur.
Tottenham Hotspur
28 stycznia 2013 roku Holtby podpisał z Tottenhamem 4,5 letni kontrakt. Holtby przeszedł do londyńskiego klubu za jedyne 2 miliony euro. W barwach klubu z Londynu zadebiutował 30 stycznia 2013 roku w zremisowanym 1:1 meczu ligowym z Norwich City. Holtby w tym meczu wszedł na boisko w 71. minucie[10].
Hamburger SV
1 września 2014 roku został do końca sezonu 2014/15 wypożyczony do Hamburgera SV.
Kariera reprezentacyjna
Holtby występował w czterech reprezentacjach młodzieżowych Niemiec. Były to reprezentacje U-18, U-19, U-20 i U-21. Najwięcej występów zanotował w drużynie do lat 21. W 19 meczach owej drużyny strzelił 11 goli.
