Jako syn komentatorki sportowej Rhei Gore i cenionego aktora Waltera Hustonaod zawsze był związany ze sceną, jednak stosunkowo późno spróbował swych sił w Hollywood – debiutował Sokołem maltańskim w 1941. Jego pozycję ugruntowały nakręcone już po wojnie: dramat psychologiczny Skarb Sierra Madre i kryminał Asfaltowa dżungla. Skarb Sierra Madre przyniósł Hustonowi dwie Nagrody Akademii Filmowej w 1948 (reżyseria i scenariusz adaptowany), Oscara za rolę w tym filmie zdobył także jego ojciec.
Huston reżyserował do swojej śmierci w 1987. Rzadko kiedy odnosił takie sukcesy jak na początku kariery, ale pozostawał jedną z charakterystycznych postaci kina. Jego filmy często były adaptacją utworów literackich (Pod wulkanemMalcolma Lowry’ego, ZmarliJoyce’a).
Jako aktor jest również znany z roli bezwzględnego przedsiębiorcy Noaha Crossa w ChinatownRomana Polańskiego.