Pierwszy zawodowy kontrakt podpisał w 1978 roku z zespołem Guanajuato Tuzos, występującym w Mexican Central League. W swoim pierwszym sezonie występów zanotował bilans W-L 5–6 przy wskaźniku ERA 2,23. W 1979 występował w Leones de Yucatán z Liga Mexicana de Béisbol osiągając statystyki 10-12 W-L, 2,49 ERA. Podczas występów w lidze meksykańskiej, Valenzuela był obserwowany przez skautaLos Angeles Dodgers Mike’a Brito i 6 lipca 1979 klub Major League Baseball wykupił jego kontrakt za 120 tysięcy dolarów[2].
Los Angeles Dodgers
Debiut w organizacji zaliczył w 1979 w zespole Lodi Dodgers (poziom Class A), w którym rozegrał trzy mecze. Sezon 1980 rozpoczął od występów w San Antonio Dodgers (Double-A). W 27 spotkaniach uzyskał bilans W-L 13-9 przy wskaźniku ERA 3,10[3]. 15 września 1980 zadebiutował w MLB w meczu przeciwko Atlanta Braves jako reliever[4].
Przed rozpoczęciem sezonu 1981 został ogłoszony trzecim starterem w zespole, jednak pomimo kontuzji pierwszego miotacza Jerry’ego Reussa, Valenzuela został wystawiony na mecz otwarcia przeciwko Houston Astros, w którym zaliczył complete gameshutout. W swoich pierwszych ośmiu startach zaliczył osiem zwycięstw, siedem pełnych meczów i pięć shutoutów, a wskaźnik ERA wyniósł 0,50[5]. 9 sierpnia 1981 po raz pierwszy wystąpił w Meczu Gwiazd[4]. W 1981 Valenzuela został pierwszym zawodnikiem w historii, który otrzymał nagrodę Cy Young Award i został wybrany najlepszym debiutantem w jednym sezonie. Ponadto otrzymał Silver Slugger Award[4][5]. W World Series, w których Dodgers pokonali New York Yankees 4–2 w serii best-of-seven, zagrał w meczu numer 3, zaliczając zwycięskie complete game[5]. Jego postawa w meczach w sezonie 1981 spowodowała zwiększenie zainteresowania meczami społeczności latynoskiej w Los Angeles, a okres ten znany jest pod nazwą „Fernandomania”[5][6].
W lipcu 1991 podpisał kontrakt jako wolny agent z California Angels, w lutym 1993 z Baltimore Orioles, zaś w czerwcu 1994 z Philadelphia Phillies[4]. W kwietniu 1995 został zawodnikiem San Diego Padres, a po raz ostatni w MLB zagrał 14 lipca 1997 reprezentując St. Louis Cardinals[4]. W 1999 otrzymał zaproszenie od klubu Los Angeles Dodgers na występy w spring training, ale odmówił[8]. W 2003 został włączony do Hispanic Heritage Baseball Hall of Fame, a dwa lata później został wybrany do Major League Baseball’s Latino Legends Team[9].