W trakcie czasów juniorskich trenował w Valenciennes FC[1]. 11 lipca 2015 za około 2 miliony euro trafił do austriackiego Red Bull Salzburg[1] i zaraz potem dołączył do kadry satelickiego klubu – FC Liefering. W sezonie 2015/2016 występował głównie w rozgrywkach Erste Liga (w barwach Liefering), będących drugim stopniem rozgrywkowym w Austrii oraz w Lidze Młodzieżowej UEFA (w barwach RB Salzburg). Pierwszy mecz ligowy w barwach Red Bulla rozegrał 19 marca 2016 przeciwko SV Mattersburg, który zakończył się wynikiem 2:1 dla klubu z Salzburga[2]. 13 stycznia 2017 został zawodnikiem niemieckiegoRB Leipzig[1]. Kwota odstępnego wyniosła około 10 milionów euro[1]. Jego pierwszym meczem w Bundeslidze w barwach klubu z Lipska było przegrane 0:1 spotkanie z Borussią Dortmund rozegrane 4 lutego 2017[3].
14 lutego 2021 RB Leipzig i Bayern Monachium ogłosiły porozumienie w sprawie transferu Upamecano, który podpisał pięcioletni kontrakt[4]. W barwach Bayernu zadebiutował 13 sierpnia w meczu Bundesligi z Borussią Mönchengladbach (1:1)[5]. 17 grudnia w wygranym 4:0 meczu przeciwko VfL Wolfsburg zanotował premierowe trafienie dla monachijskiego klubu[6].