Karierę rozpoczął w kartingu. W 1989 przeniósł się do Brytyjskiej Formuły Ford 1600, zwyciężając już w pierwszym sezonie startów. W 1990 przenosi się do Brytyjskiej Formuły Vauxhall-Lotus, gdzie kończy sezon na trzecim miejscu. W tym samym sezonie wygrywa dwa prestiżowe wyścigi Formuły 3 w Makau i Zandvoort jednocześnie zdobywając tytuł wicemistrzowski. W 1992 przechodzi na trzy sezony do Formuły 3000.
W 1994 po tragicznej śmierci Ayrtona Senny, Coulthard został drugim kierowcą Williamsa. Pierwszy raz wystartował w wyścigu debiutując na Grand Prix Hiszpanii. Rok później zostaje stałym kierowcą Williamsa. Wtedy też zakończył sezon na trzecim miejscu w klasyfikacji kierowców. W następnym sezonie przeszedł do McLarena, w którym spędził aż dziewięć lat. W 1997 powtarza sukces z 1995 i kończy rok na trzecim miejscu. W następnym sezonie i w roku 2000 powtarza ten wynik. Rok 2001 to najbardziej udany sezon w karierze Szkota. Zdobył tytuł wicemistrzowski i przegrał tylko z Michaelem Schumacherem. Po 2002 nastąpił jednak spadek formy zarówno jego, jak i zespołu McLaren, przez co wygrał później tylko dwa wyścigi (Grand Prix Monako 2002 i Grand Prix Australii 2003), które były jednocześnie ostatnimi zwycięstwami w jego karierze. W latach 2002–2004 był w końcowej klasyfikacji odpowiednio 5., 7. i 10.
W 2005 przeszedł po dziewięciu latach w McLarenie do nowego teamu Red Bull Racing. Na koniec sezonu zajął dopiero dwunaste miejsce. Kolejne dwa sezony były także niezbyt udane. Coulthard zajął w nich kolejno 13. i 10. pozycje, raz stanął na podium w Grand Prix Monako zdobywając trzecie miejsce w sezonie 2006. W sezonie 2008 pozostał w teamie Red Bull, a jego partnerem był niezmiennie Mark Webber. W Grand Prix Kanady zdobył też trzecie miejsce. Sezon zakończył na 16. miejscu w klasyfikacji generalnej.
3 lipca 2008 Coulthard ogłosił wycofanie się z Formuły 1 wraz z końcem sezonu 2008[1], jednakże w sezonie 2009 był jeszcze kierowcą testowym Red Bull Racing.