Foguèt fondada en 1515 pel conquistador espanhòl Diego Velázquez de Cuéllar, entre las primièras sèt vilas de Cuba. Lo conquistador Hernán Cortés foguèt lo primièr cònsol de la vila e de partiguèt ailà cap a la conquista de Mexic. De Santiago partiguèt tanben lo conquistador e explorator Pánfilo de Narváez amb lo títol de Adelantado en mai del títol de Governador cap a las còstas de Florida en viatge d'exploracion, viatge qu'acabèt en fracàs e li costèt la vida. Foguèt la primièra capitala de Cuba, en comptant amb condicions geograficas excepcionalas. Per la baia santiaguera dintrèron los primièrs esclaus negros a Cuba e amb eles fòrtas raïses africanas e espanhòlas.
