Paul E. Dangerously (også kalt Paul Heyman) tok Gutiérrez og en rekke andre meksikanske fribrytere inn til sitt forbund, Extreme Championship Wrestling. Dette var starten for Rey Mysterios karriere i USA.
Gutiérrez var også kjent i World Championship Wrestling før han kom til WWE i 2002. Under WrestleMania 22 ble han World Heavyweight Champion. Han tapte tittelen til King Booker på The Great American Bash i 2006 etter at Chavo Guerrero slo ham med en stol. Mysterio tapte en «I Quit»-kamp mot Chavo Guerrero, og endte på sykehuset. Senere før en operasjon, skulle han ta farvel med fansen sin. Mens han sto og snakket kom Chavo inn og begynte å terge ham. Gutiérrez ble sint og slo etter Chavo med krykken sin. Han bommet og Chavo begynte å slå på den skadde foten hans. Chris Benoit kom Gutiérrez til unnsetning, og jaget Chavo bort.
Den 7. september2007 på SmackDown fikk Gutiérrez en kamp igjen mot Chavo i en I Quit Match der Gutiérrez vant. Etter kampen gikk The Great Khali til angrep på Gutiérrez fordi Gutiérrez hadde fått en kamp mot Khali om World Heavyweight Championship. Dave Bautista kom Gutiérrez til unnsetning.
Gutiérrez tapte Intercontinental Championship-tittelen sin til John Morrison den 9. april2009 på BreakerPoint.
Gutiérrez vant World Hewyweight Champion-tittelen på fatal 4 way mot Cm Punk, Jack Swagger og Big Show, men tapte den mot kane på money in the bank