Skipets hjemmehavn er Naval Station Norfolk i Virginia. «Harry S. Truman»s første oppgave var i operasjonen Southern Watch fra 28. november til 23. mai 2003. Hangarskipet ble med i Southern Watch 5. desember og deltok så i invasjonen i Irak for så å returnere hjem 23. mai 2003. Skipet dro til Persiabukten igjen i oktober 2004, og returnerte til Norfolk i mars 2005.
USS «Harry S. Truman» var flaggskipet i den amerikanske marinens innsatsstyrke for å gjenopprette lov og orden i området som ble rammet av orkanen Katrinas herjinger.
1. november 2024 ankom skipet Indre Oslofjord etter å ha hatt øvelser med Forsvaret i norske nærområder.[3] På samme måte som under USS «Gerald R. Fords» besøk i mai 2023, ble det opprettet sikkerhetssoner rundt skipet.[3]
Skipet forlot Oslofjorden 6. november for videre øvelser med norske styrker.[4]