Det er den den tredje filmen i Home-serien om Spider-man og skulle opprinnelig hatt Norgespremiere i 2021, men SF Studios valgte på under et døgns varsel[9][10] å avlyse premieren, da de mente det ville være mer inntektsbringende å utsette premieren.
Quentin Beck anklager Peter Parker for drap, og avslører den hemmelige identiteten hans som Spider-man, for hele verden. Parker, hans tante May, M.J. og Ned Leeds blir deretter forhørt av Department of Damage Control (DODC) men alle siktelser blir etter hvert henlagt med hjelp av advokat Matt Murdock. Parker, M.J. og Ned ønsker å studere ved Massachusetts Institute of Technology, men søknadene deres blir avvist på grunn av M.J. og Neds tilknytning til Spider-Man.
Peter Parker besøker Sanctum Sanctorum for å be Stephen Strange om hjelp, men Strange foreslår en spesiell trolldom som skal få hele verden til å glemme at Parker virkelig er Spider-Man. Parker reiser deretter over Alexander Hamilton Bridge for å overbevise en MIT-administrator om å godta Neds og MJs søknader for å kunne begynne ved MIT likevel. Men broen blir plutselig angrepet av skurken Otto Octavius.
Peter Parker, iført sin Iron Spider-drakt, forsøker å slåss mot Octavius på broen samtidig som han forsøker å redde en MIT-ansatt. Når Octavius ødelegger Parkers nanoteknologi, knytter denne teknologien seg til de mekaniske tentaklene på Octavius sin drakt. Det blir også oppdaget to andre versjoner av Peter Parker som også ble tilkalt gjennom Stranges trolldom, kalt henholdsvs «Peter-Two» og «Peter-Three» fra andre multivers. Spiderman og vennene hans må derfor forsøke å ødelegge denne trolldommen, for å returnere alle karakterene til deres respektive universer.
