Senna spilte for Villarreal CF i perioden 2002 til 2013 etter at han kom fra brasilianske Sao Caetano i 2002. Han hjalp blant annet laget til semifinaler i Mesterligaen. Han fikk spansk statsborgerskap i 2006, og var del av det spanske laget som deltok i 2006-VM. Han ble også europamester for Spania under EM i fotball 2008.
Den 29. juli 2006 skrev den spanske avisa AS at Villarreal hadde blitt enig med Manchester United om en overgang for den brasilianskfødte spanjolen for en ukjent sum. Flere andre spanske aviser har også skrevet at de to klubbene er enige om en overgang.[trenger referanse] Senna ble imidlertid værende i Villarreal.
Marcos er for øvrig fetter med Marcos Assunção, også han fotballspiller.