Fra 1993 til 1994 var Issoufou statsminister. Han vant presidentvalget i Niger i mars 2011,[6] og overtok makten etter en militærregjering som holdt makten etter å ha styrtet den forrige valgte presidenten i februar 2010. Issoufou vant presidentvalget i 2016 med mer enn 90 % av stemmene.[7] Opposisjonen boikottet valget.
Etter to valgperioder stilte Issoufou ikke til presidentvalget i 2020–2021.[8] Han ble 2. april 2021 etterfulgt av Mohamed Bazoum.
Issoufou ble tildelt Mo Ibrahim-prisen for 2020,[9] en pris som tildeles afrikanske statsledere som frivillig gir fra seg makten etter å ha styrt på en god måte.