Luis Milla kommer fra Teruel i regionen Aragón, og ble hentet til Barcelona i 1983. Allerede i september 1984 fikk han sin førstelagsdebut for Barcelona som følge av at en spillerstreik tvang klubben til å måtte benytte reservespillere i en seriekamp. I debuten scoret han det første målet i firemålsseieren over Real Zaragoza. Etter to sesonger på klubbens tredjelag og to sesonger på klubbens andrelag, ble han i 1988 igjen hentet opp for spill på førstelaget av den da nyansatte treneren Johan Cruijff. Blant endringene Cruijff innførte var å satse på Milla som dyptliggende ballfordeler på sentral midtbane. Milla gjorde en god figur for Barcelona, men laget slet i skyggen av erkerival Real Madrid. I 1988/89-sesongen vant han Cupvinnercupen med Barcelona.
I november 1989 fikk Milla sin landslagsdebut for Spania i en VM-kvalifiseringskamp mot Ungarn. Han spilte ytterligere to landskamper i treningskamper mot Sveits og Tsjekkoslovakia, og virket å ligge an til en plass i Spanias tropp til VM-sluttspillet i 1990. Da det oppstod uenighet mellom Milla og Cruijff om betingelsene i en forlengelse av Millas kontrakt, valgte Cruijff å sette ham på benken. Milla ble utelatt da Barcelona slo Real Madrid i finalen av Copa del Rey, og kom ikke med i Spanias tropp til VM-sluttspillet. Han ble i det hele tatt aldri innkalt til landslaget igjen.
Kontraktsforhandlingene med Barcelona førte ikke fram, og med ett år igjen av kontrakten godtok Barcelona på sommeren i 1990 et kontroversielt salg til erkerivalen Real Madrid. Fra rekruttlaget flyttet Cruijff opp fem år yngre Josep Guardiola til å fylle Millas rolle på laget. Av den spanske fotballpublikasjonen Don Balóns årlige prisutdelinger ble Milla tildelt prisen som spansk fotballs beste unge spiller for 1989/90-sesongen. Real Madrid hadde sikret seg en av Spanias beste unge spillere, og overgangen ble godt mottatt av klubbens tilhengere. I sesongoppkjøringen til 1990/91-sesongen pådro Milla seg en alvorlig kneskade, som begrenset ham til kun seks opptredener i seriespillet i sin første sesong for Real Madrid. Overgangen fra Barcelona til Real Madrid sammenfalt med et skifte i styrkeforholdet mellom de to lagene. De fire første sesongene Milla spilte for Real Madrid befant klubben seg i skyggen av Barcelona. Først i 1994/95-sesongen kunne Milla juble for å ha vunnet et seriemesterskap med Real Madrid. Han ble også seriemester med Real Madrid i 1996/97-sesongen.
I 1997 signerte Milla for Valencia. Han spilte fire sesonger for klubben før han la støvlene på hylla i 2001.
