Organisasjonens illegale aktiviteter inkluderer blant annet smugling, narkotikalovbrudd, illegal gambling, kidnapping, ran, heleri, utpressing, svindel, arbeidslivskriminalitet og lånehaivirksomhet.[2]
Gambino-familiens opprinnelse kan spores tilbake til slutten av 1800-tallet og den løst organiserte kriminelle organisasjonen Brooklyn Camorra, ledet av Pellegrino Morano. Etter Castellammarese-krigen fra 1926 til 1931 reorganiserte Charles "Lucky" Luciano mafiaen i New York gjennom de fem familiene, hvor Gambino-familien inkorporerte deler av den tidligere Brooklyn Camorra.[3]
Fra 1985 til 1992 var organisasjonen ledet av John Gotti, som ble offentlig kjent for sin overdådige livsstil og evne til å slippe unna straff. I 1992 ble han til slutt dømt til livstid i fengsel, blant annet for 13 drap.[5]
Til tross for at organisasjonen har langt mindre innflytelse enn tidligere ble det i 2019 antatt at Gambino-familiens illegale virksomheter omsatte for flere millioner doller i året.[6]