Erwin von Witzleben kom fra militær bakgrunn; fra Elgersburg-Angelroda-grenen av den thüringiske adelige offisersfamilien von Witzleben. Hans far var den prøyssiske kaptein Georg von Witzleben (1838–1898), moren var den borgerlige Therese f. Brandenburg (1847–1925).
I 1935 engasjerte han seg i den konservative motstanden mot det nasjonalsosialistiske styret, og var i den indre krets av septembersammensvergelsen som nesten ble iverksatt i 1938.
I begynnelsen av andre verdenskrig hadde han kommando i Polen og deretter i Frankrike. Han ble generalfeltmarskalk i 1940 og hadde ansvaret for område West 1941–42. I midten av mars 1942 ble han, angivelig av helsegrunner, men i virkeligheten på grunn av mistanker om at han tilhørte den militære opposisjon via Franz Halder (som i mellomtiden hadde distansert seg fra denne), overført av Hitler til Führerreserve, reserven av midlertidig ubeskjeftigede «førere» (høyere offiserer). Han ble erstattet av Gerd von Rundstedt.
20. juli-attentatet 1944
I forbindelse med 20. juli-attentatet mot Adolf Hitler var Witzleben tiltenkt rollen som øverstkommanderende for Wehrmacht etter statskuppet. Men attentatet mislyktes, og allerede 21. juli ble han arrestert. Under rettergangen 7. august ble han ydmyket ved å måtte stille i retten uten gebisset og beltet sitt. Samme dag ble han dømt til døden av Folkedomstolen under ledelse av Roland Freisler. Witzleben sa til Freisler: «Du kan overgi oss til bøddelen, men i løpet av tre måneder vil det rasende, forpinte folket stille deg til ansvar og dra deg levende gjennom sølen i gatene.»[4]
Witzleben ble henrettet av SS i Plötzensee-fengselet. Åpenbart var det gitt ordre om å gjøre henrettelsene så nedverdigende som mulig, og de som ble henrettet 7. og 8. august, ble hengt nakne i en tynn snor av hamp (noen kilder oppgir pianotråd) i kjøttkroker mens de ble filmet. Opptak av henrettelsene ble sendt tilbake til Hitler.[5] Witzleben ble gravlagt anonymt på Plötzensee-gravplassen sammen med mange andre ofre.[6]