Danny Higginbotham startet sin fotballkarriere i Manchester United der han skrev under på sin første profesjonelle kontrakt sommeren 1997. Han debuterte for United 10. mai 1998 da de vant 2-0 over Barnsley i en ligakamp. Higginbotham spilte ikke flere kamper for the Red Devils denne sesongen, og heller ikke i den påfølgende sesongen spilte han noen obligatoriske kamper for United. I november 1998 ble han lånt ut til den belgiske klubben Royal Antwerp dette låneoppholdet ble meget uheldig der han ble anklaget for å ha angrepet en dommer som førte til utestengelse i 4 måneder. Han returnerte fra dette låneoppholdet i juni 1999. Også i 1999/00-sesongen ble det lite spilletid for Higginbotham, og da sesongen var over hadde han bare spilt 3 ligakamper og 3 cupkamper for klubben fra Manchester.
På grunn av lite spilletid i United valgte han å gå til Derby County som kjøpte han for £2 000 000 i juli 2000. Han spilte sin første kamp for Derby 19. august 2000 i en ligakamp mot Southampton, og da 2000/01-sesongen var over hadde han spilt 26 ligakamper for the Rams. I 2001/02-sesongen ble det 37 ligakamper, og i denne sesongen scoret han også sitt første mål for klubben fra Derbyshire. Det skjedde 16. mars 2002 i en ligakamp mot Bolton Wanderers der Higginbotham scoret på straffe i det 87. spilleminutt.
Etter å ha spilt 23 ligakamper og laget 2 ligamål for Derby i første del av 2002/03-sesongen kjøpte Southampton han for £1 500 000 i januar 2003. Higginbotham debuterte for Southampton 8. februar 2003 i en ligakamp mot Blackburn Rovers, og i siste del av 2002/03-sesongen spilte han 9 ligakamper for the Saints. Deretter ble det 27 ligakamper i 2003/04-sesongen og 21 ligakamper og 1 ligamål i 2004/05-sesongen. Ligamålet, som var hans første for Southampton, kom 7. mai 2005 da de spilte 2-2 borte mot Crystal Palace.
I hans fjerde og siste sesong for klubben fra Hampshire fikk han bokført 37 ligakamper og 3 ligamål.
Sommeren 2006 ble han solgt til Stoke City for £225 000. Hans første kamp for Stoke var mot Southend United 5. august 2006, mens hans første mål for the Potters kom 14. oktober 2006 i en ligakamp mot Leeds United. Etter at Michael Duberry hadde forlatt Stoke til fordel for Reading ble Danny Higginbotham utnevnt til kaptein for Stoke i februar 2007.
