Hans mest kjente arbeide var en pamflett om prevensjon, The Fruits of Philosophy, or the Private Companion of Young Married People, som ble utgitt anonymt i 1832. Boken utkom etter hvert i 8 nye utgaver i USA. I 1877 ble boken deretter utgitt på nytt av en gruppe leger ved Harvard Medical School.
Som medisiner-student ble han dømt til to måneders fengsel for å ha gravd opp et lik i den hensikt å foreta anatomiske studier. Han fullførte sin medisinske legeutdannelse ved Dartmouth College.
I 1829 utga han en kritikk av kristendommens sosiale og politiske makt under tittelen Elements of Modern Materialism.
Knowlton ble gjentatte ganger utsatt for forfølgelse for sin pamflett om prevensjon, og i desember1832 ble han arrestert og bøtelagt i Taunton, Massachusetts, og dømt til tre måneders hardt straffarbeid i House of Correction ved Cambridge. Etter løslatelsen ble han medlem av en fritenker-bevegelse som ble ledet av Abner Kneeland.