Veien ble anlagt av aztekerne, og var en av de tre store veiene som kryssa Texcocosjøen for å binde sammen Tenochtitlan med landsbyene på fastlandet, først og fremst Tepeayacac, som lå på ei halvøy i det som i dag er La Villa. Da spanjolene erobra Mexico, lot de Calzada de Guadalupe bli værende, og den ble gradvis modernisert. På midten av 1600-tallet ble det anlagt en aveny parallelt med Calzada de los Misterios, Calzada de Guadalupe.
Avenyens navn, som betyr «mysterienes vei», kommer av en rekke monumenter som representerer rosenkransens mysterier, som ble plassert ut langs veien i kolonitida.
