Casper ble profesjonell i 1954. Hans første seier på PGA-touren var Labatt Open i 1956, og hans 51. og siste seier kom 19 år seinere da han vant First NBC New Orleans Open.
To av hans tre seire i major-turneringer kom etter omspill om seieren. I 1966 måtte han spille 18 ekstra hull mot Arnold Palmer for å vinne sin andre US Open-tittel, og i 1970 slo han Gene Littler i omspill i The Masters.
Casper deltok i sju Ryder Cup-turneringer mellom 1961 og 1975. Samtlige ble vunnet av USAs lag. I 1979 var han lagkaptein for det vinnende amerikanske laget.
Da Casper fylte femti år i 1981, begynte han å delta i turneringer på senior-touren. Her vant han ni turneringer mellom 1982 og 1989. To av disse var majorturneringer på senior-touren, US Senior Open i 1983 og Mazda Senior Tournament Players Championship i 1986. Allerede i 1981 hadde han sjansen på sin første US Senior Open-seier, men etter et attenhulls omspill tok Arnold Palmer revansje for tapet i US Open i 1966.
