Han var bevisst sin nasjonale bakgrunn som greker og ble medlem av Filiki Eteria. Han var blant de fanariotiske grekere som skyndte seg til Morea (middelalderens navn på Peloponnes) ved utbruddet av den greske selvstendighetskrigen (også kalt for den greske revolusjonen) i 1821. Han var aktiv i bestrebelsene med å etablere en forsvarlig gresk regjering, og i januar 1822 ble han valgt av den første nasjonalforsamlingen ved Epidauros som president.
Han kommanderte grekernes innmarsj i vestlige Sentral-Hellas det samme året, men gikk på et alvorlig nederlag ved Peta den 16. juli, men kom seg etter denne katastrofen ved vellykket motstand i den første beleiringen av Missolonghi (fra november 1822 til januar 1823). Han tok blant annet imot den berømte engelske forfatteren lord Byron.[3] Fra 1823 til 1825 jobbet han som en representant for den nasjonale regjeringen som generalguvernør av Messolonghi. I denne posisjonen var han ofte vert for lord Byron, som var filhellenist, deltok i den greske kampen for uavhengighet og døde i løpet av tiden mens Mavrokordatos var guvernør i Messolonghi. Sammen med Byron planla han blant annet angrepet på festningen Lepanto.[4] Hans engelske sympatier førte ham inn i betydelige stridigheter med fraksjoner ved han ble stående i opposisjon til den «russiske» fraksjonen, ledet av Demetrios Ypsilantis og Theodoros Kolokotronis. Det er antatt at han holdt porteføljen med utenlandske affærer for en kort tid under presidentskapet til Petrobey (Petros Mavromichalis). Han ble tvunget til å trekke seg fra affærene fram til februar 1825 da han igjen ble utenriksminister. Da Ibrahim Pasha fra Egypt gjorde landgang for å støtte tyrkerne i undertrykkelsen av grekerne, gikk Mavrokordatos igjen inn i hæren, og bare med et nødskrik unngikk han å bli tatt til fange i katastrofen ved Sfakteria den 9. mai 1825 ved å svømme til Navarino (det daværende historiske italienske navnet på Pylos).
Etter Missolonghis fall den 22. april 1826 trakk han seg helt tilbake, men kom tilbake da president Ioannis Kapodistrias gjorde ham til komitemedlem for administrasjonen av krigsmateriell, en posisjon han avgikk fra i 1828. Etter at Kapodistrias ble myrdet den 9. oktober 1831 og hans bror og etterfølger Augustinos Kapodistrias gikk av den 13. april 1832 ble Mavrokordatos finansminister. Han var visepresident for nasjonalforsamlingen ved Argos i juli 1832 og ble utpekt av kong Otto I av Hellas som hans finansminister og i 1833 som statsminister.
Fra 1834 og framover var han gresk sendebud ved München, Berlin, London og etter et kort mellomopphold som statsminister av Hellas, ble han i 1841 utnevnt som sendebud til Istanbul. I 1843, etter opprørene den 3. september, vendte han tilbake til Athen som statsminister uten portefølje i kabinettet til Andreas Metaxas, og fra april til august 1844 var han leder av regjeringen som ble opprettet etter at den russiske partiet var falt. Etter å ha gått i opposisjon kom han med brutale angrep på regjeringen til Ioannis Kolettis. I 1854-1855 var han igjen leder for regjeringen for noen få måneder. Han døde i Egina den 18. august 1865.
