Cossa skal ha vore son til ein steinhoggar i Ferrara. Han var truleg elev av Cosimo Tura, men vart også påverka av Andrea Mantegna og Francesco Squarcione. Nokre av bileta hans minner elles sterkt om Piero della Francesca sin stil.
Lite er kjent om dei tidlege arbeida til Cossa, ein veit at han reiste ut frå Ferrara då han var seint i tjueåra eller tidleg i trettiåra. Før den tid, i 1456, assisterte han far sin, Cristofano del Cossa, som på den tid hadde i oppdrag å måle utskjeringane og statuane på høgaltaret i kapellet på bispe-palasset i Ferrara.
Freskane Månadene i sommarpalasset 'Palazzo di Schifanoia' i Ferrara, frå omkring 1470, gjengir detaljrikt bilete av livet ved hoffet. Saman med Tura måla han ein serie med forseggjorde allegoriar som tok føre seg dei astrologiske himmelteikna og årets tolv månader. Tre frskar er med rimeleg visse knytt til Cossa. Eit av dei mest minneverdige bileta syner ei horde med småborn i Apollos triumf, ein allegori over mai månad. April-allegorien skildrar dei tre dydane, eit av dei tidlegaste døma i målarkunsten med nakne, samantvinna dansarar. Sandro Botticelli sin versjon av same i Primavera er datert 1482. Om tidspunktet for Cossa sin død er korrekt, må verka hans ha vore fullført før andre nytta same motivet.
Cossa var misnøgd med betalinga for arbeida sine i Ferrara og flytta i 1470 til Bologna. I Bologna fekk han mange oppdrag av Bentivoglio-familien. Her måla han dei to meisterverka Madonna del Baracano (1472) og Jomfru og barn med to helgenar (1474). I freskomåleriet Madonna del Baracano, som syner ei jomfru og barn; er samstundes portrett av og Giovanni Bentivoglio og Maria Vinziguerra. Cossa laga fleire glasmåleri i Bologna, det beste er i eit bogevindu i San Giovanni in Monte-kyrkja. Måleriet framstiller Johannes på Patmos.
