Domenico var fødd i Montaperti ved Siena kring 1486. Som far sin gjekk han i teneste hos adelsmannen Lorenzo Beccafumi, og det var denne adelsmannen som ordna han læreplass hos ein målar i Siena. Etter eit par år i Roma kring 1510 arbeidde Domenico Beccafumi for det meste i Siena, der han måla takhimlingar, altartavler og fresker. Særleg kjend er han for å ha designa golvmosaikken i katedralen i Siena, eit arbeid som han arbeidde med i 30 år og som det tok over hundre år å fullføre. På sine eldre dagar arbeidde Beccafumi mest som skulptør.
Verka hans har ein stil som bygde på samtidige, florentinske verk. Beccafumi var også påverka den eldre målarstilen utvikla i Siena, som Duccio var den fremste representanten for. Sidan etterlikna han Michelangelo, som han studerte i Roma. Jomfrua føder frå ca 1543 er kanskje det mest kjende biletet etter han.
