Forlán kom til Europa då den engelske toppklubben Manchester United kjøpte han frå den argentinske klubben Independiente for 6,9 millionar pund i 2002. Han slo aldri heilt gjennom i Manchester, og brukte 27 kampar før han skåra det første målet sitt. Etter to sesongar vart han selt til Villarreal i Spania. Der vart han toppskårar i den spanske toppdivisjonen i 2004/05-sesongen. I 2007 gjekk han til Atlético Madrid, der han igjen vart toppskårar i den spanske toppdivisjonen i 2008/09-sesongen. Han var med på å vinna Europaligaen med Atlético i 2010. Med Uruguay sitt landslag var han med på å vinna Copa America i 2011. Under fotball-VM i 2010 vart han kåra til beste spelar i turneringa av FIFA.