Kaféen opna i 1887 og er kalla opp etter ein skulptur av gudinna Flora på den andre sida av gata. På slutten av 1800-talet budde Charles Maurras i andre etasje der han laga boka Au signe de Flore.
Café de Flore har vore møteplassen for kunstanarar og forfattarar som danna surrealist-rørsla, eksistensialistar som Albert Camus og seinare filmskaparane som skapte den franske nye bølgja.
Kvar september deler dei ut prisen Prix de Flore til ein ung forfattar for å trekke vedkommande fram i lyset. Prisen vart innstifta i 1994 av forfattaren Frédéric Beigbeder.