In 1876 werd hij Republikeins lid van het Congres, waar hij met een korte onderbreking lid van bleef tot 1891. Hij maakte zich populair door onder andere te pleiten voor hogere invoerrechten (McKinley Tariff Act 1890). Hij werd in 1892 tot gouverneur van Ohio gekozen en in 1896 tot president van de Verenigde Staten. Hij liet zich, zij het aarzelend, meeslepen door de imperialistische stromingen van zijn dagen en bracht zo in april 1898 het land in oorlog met Spanje. Na het succesvolle verloop van deze strijd bepleitte hij de annexatie van de Filipijnen en een gedeeltelijke onafhankelijkheid voor Cuba onder sterke Amerikaanse controle. Ook keurde hij de annexatie van Hawaï goed. In 1900 werd hij met een nog grotere meerderheid opnieuw verkozen. Hij was van 1897-1901 president van de VS.
In november 1900 had de regering van het Ottomaanse Rijk bepaald dat joden nog slechts 3 maanden achtereen het land (Palestina) mochten bezoeken. Dit was voor Theodor Herzl reden om Amerikaanse joden te schrijven en leden van senaat, congres en president McKinley te vragen om alles te doen wat in hun macht lag, om deze discriminatie (niet-joodse VS-burgers werden niet getroffen door deze maatregel) te doen beëindigen. Toen de Amerikaanse ambassadeur voorjaar 1901 zijn beklag deed, antwoordde de TurksePorte dat individuele joodse bezoekers niet het probleem waren, maar groepen joodse kolonisten[1]. Immigratie van zionistische joden, landaankoop en opbouw van de eerste kibboetsen in Palestina gebeurde sinds ruim 20 jaar en Palestijnse notabelen hadden in 1895 in Istanboel hun verontrusting hierover uitgesproken.[2]
Tijdens een bezoek aan de Pan-Amerikaanse tentoonstelling te Buffalo (New York) op 6 september 1901 werd McKinley het slachtoffer van een moordaanslag. De Poolse immigrant Leon Czolgosz, een fanatiek anarchist die tekenen van zwakzinnigheid vertoonde, vuurde tweemaal met een pistool op de president. De eerste kogel ging in zijn schouder, de tweede doorboorde zijn ingewanden en bleef in zijn rug steken. De eerste kogel werd eenvoudig gevonden en verwijderd, maar de tweede kogel konden de chirurgen niet terugvinden. McKinley leek echter te herstellen, waardoor werd besloten om de tweede kogel te laten zitten, omdat het zoeken ernaar mogelijk meer schade zou toebrengen. Het pas ontwikkelde röntgenapparaat, dat op de tentoonstelling werd gepresenteerd, durfde men nog niet op de president te gebruiken. McKinley was gedurende een week aan de beterende hand, maar raakte uiteindelijk in shock en stierf op 14 september 1901, acht dagen na de aanslag, aan de gevolgen van het koudvuur dat zijn verwondingen had aangetast. Hij werd 58 jaar oud.
Drie kwartier na de dood van McKinley werd de toegesnelde vicepresident Theodore Roosevelt als nieuwe president beëdigd. Met zijn 42 jaar was Roosevelt de jongste man die ooit president van de Verenigde Staten was geworden, zij het zonder directe verkiezing.
Trivia
McKinley gaf zijn naam ook aan de hoogste berg van de Verenigde Staten: de Denali heette tot 31 augustus 2015 Mount McKinley.
Toen op 22 januari 1901 koningin Victoria van het Verenigd Koninkrijk stierf, moesten alle vlaggen in de Verenigde Staten op zijn bevel halfstok worden gehangen.