Leeswaarschuwing: Onderstaande tekst bevat details over de inhoud of de afloop van het verhaal.
Andrea 'Andy' Sachs (Anne Hathaway) heeft moeite om een eerste baan te vinden als journaliste. Bij gebrek aan betere opties solliciteert ze bij het modetijdschrift Runway, waar ze de tweede assistente wordt van hoofdredactrice Miranda Priestly (Meryl Streep). Het werk is weinig journalistiek, maar Andy hoopt met Runway op haar cv deuren te openen naar betere opties.
Priestly blijkt een ramp om voor te werken. Zij eist dat iedereen zich naar al haar grillen buigt iedere keer dat ze spreekwoordelijk met haar vingers knipt. Met een betere toekomst ten doel, zet Andy niettemin alles op alles om te voldoen aan de onmogelijke eisen van de hoofdredactrice en in de smaak te vallen bij haar snobistische werknemers: eerste assistente Emily (Emily Blunt) en ontwerper Nigel (Stanley Tucci). Terwijl ze steeds meer tijd aan haar werk besteedt, verwaarloost ze haar vriend Nate (Adrian Grenier) en hun vrienden Lily (Tracie Thoms) en Doug (Rich Sommer). Zelf heeft ze dit amper door. De avances van de aantrekkelijke en gerespecteerde journalist Christian Thompson (Simon Baker) maken dat Andy haar prioriteiten totaal uit het oog dreigt te verliezen.
De filmmuziek is een compilatie van eigentijdse nummers die gebruikt werden om essentiële scènes in de film te ondersteunen, het twaalfde nummer is een resumé van de originele muziek voor deze film, gecomponeerd door Theodore Shapiro.