Susan LaFlesches vader, Joseph LaFlesche (Iron Eye), was een van de laatste stamhoofden van de Omahastam. Zijn vader was dan weer een Franse pelsjager en zijn moeder behoorde tot de Ponca. Joseph werd op jonge leeftijd geadopteerd door Big Elk, stamhoofd van de Omaha, waartoe ook Susans moeder Mary Gale behoorde (al was Mary's vader een Amerikaanse legerarts). Hervormer Susette LaFlesche Tibbles was Susan LaFlesches oudere zuster, antropoloog Francis La Flesche haar halfbroer.
Dr. Susan LaFlesche vestigde zich op het Omahareservaat, trouwde Henry Picotte (van Frans-Sioux komaf) met wie zij twee zoons kreeg, en werkte tot aan haar dood als arts en missionaris voor de Omaha. Zij was erg begaan met het welzijn van haar volk en ijverde voor een alcoholverbod op het reservaat, voor betere hygiƫnische omstandigheden en eerlijkere behandeling door de overheid. Kroon op haar werk was het bouwen van een ziekenhuis op het reservaat.
Jerry E. Clark and Martha Ellen Webb, "Susette and Susan LaFlesche: Reformer and Missionary" in James A. Clifton, Being and Becoming Indian: Biographical Studies of North American Frontiers", Waveland Press, Inc., Prospect Heights, 1989, ISBN 0-88133-735-8