Karst treedt op sinds 1979, aanvankelijk vooral met zijn moeder, zangeres Jannie Karst-Dubbelboer, als Duo Karst. Via platenmaatschappij Dukarec gaf Karst als zanger-gitarist-componist op dertig cd's honderden eigen liedjes als Duo Karst uit. Door de repertoirekeus is Duo Karst bij veel emigranten in Canada en Australië bekend geworden. Ook is hij producer van zijn zus zangeres Erikah Karst[1] en andere artiesten.
In 2007 bracht Karst als soloartiest twee singles uit, Supergave tijd en Dat moet je niet doen, twee feestnummers. Beide singles staan ook op zijn eerste soloalbum, dat eveneens Supergave tijd heet. In 2008 kwam de singleIk wil zo graag weer 20 zijn uit. In 2009 kwam zijn single Nooit om de liefde huilen uit, gevolgd door de singles Naar jou, Op de tafel dansen, Wat een feest en het kerstduet met Marlous OostingIk wil een kerstboom versieren met jou uit 2010. In 2011 bracht Karst de single De deur van de kroeg uit, als voorloper op zijn tweede album Hellup, dat op 3 juni 2011 verscheen.
Op 21 maart 2014 verscheen Karst voor het eerst met zijn eigen band.
Op 1 oktober opende hij bovendien een eigen winkel met als thema teddyberen. Achter deze winkel is een klein berentheater gevestigd, waar hij samen met zijn 'berenvriendje' Ploeff kindervoorstellingen speelt. Medio 2015 kwam de eerste single uit van Ploeff en René Karst. Het nummer heette Het lied over mij.
Begin 2016 kwam Karst met de single Hollanders, een samenwerking met DJ Bart. In mei 2016 vertrok Karst naar Turkije, waar hij met collega-zanger Stef Ekkel een nieuw nummer schreef met als titel Liever te dik in de kist. Het nummer werd door de beide zangers op single uitgegeven bij Berk Music uit Eindhoven.
In het najaar van 2017 maakte René Karst bekend in het voorjaar van 2018 zes keer de Drentse theaters in te gaan, samen met Carola Smit en Dick Plat. In het concert, met de titel Letter voor Letter, werd speciale aandacht gevraagd voor het leren lezen en schrijven. Dit werd in het theaterseizoen 2019/2020 voortgezet in de Overijsselse theaters. Eind 2019 werd Karst ambassadeur van Stichting Lezen en Schrijven.[2]
In 2019 was Karst te zien als een van de 100-koppige jury in het televisieprogramma All Together Now. In 2021 was hij te zien als deelnemer in De Alleskunner VIPS,[3] waar hij als tiende eindigde. In 2024 was Karst te zien als secret singer in het televisieprogramma Secret Duets. Ook deed hij dat jaar samen met Marco Schuitmaker mee aan het televisieprogramma Code van Coppens: De wraak van de Belgen. Daarnaast zong Karst in 2024 samen met zijn zoon Thomas een duet in het televisieprogramma DNA Singers.
Karst kreeg in maart 2024 een gouden plaat voor zijn album Atje voor de sfeer en andere gangmakers uit 2019. Collega-zanger Marco Schuitmaker reikte deze aan hem uit tijdens het Snollebollekes-concert in het Gelredome in Arnhem. Het is Karsts zesde gouden plaat.[4] Diezelfde maand probeerde hij zijn muziek aan de man te brengen in Duitsland. Hij vertaalde zijn nummer Het interesseert me geen ene reet uit 2022 naar Hallo, hallo, das ist mir scheissegal.[5] Eind mei bracht hij samen met Arfan Aziz en Nico Petstra onder de naam Partij van de Bieren het nummer Hoogev1 uit, over de plaats Hoogeveen.[6]