Quett Masire was de oudste zoon van een Chief van een kleine stam. Van 1949 tot 1955 was hij leraar en bovenmeester Seepapisto Middelbare School. In 1962 was hij samen met Seretse Khama (1921-1980) medeoprichter van de Botswana Democratic Party (BDP), een gematigd nationalistische en democratische partij. In 1965 werd hij vicepremier onder premier Khama.
Na de onafhankelijkheid werd Seretse Khama president van Botswana en Quett Masire vicepresident (1966-1980).
Na het overlijden van Khama op 13 juli 1980, werd Masire interim-president. Op 18 juli 1980 werd hij tot president van Botswana gekozen. President Masire vervolgde de gematigde koers van zijn voorganger. Begin jaren tachtig had hij te maken met kleine invallen van het Zuid-Afrikaanse leger, die op zoek waren naar ANC'ers, ondanks dat Masire het de ANC verbood om militair te opereren vanaf Botswaanse bodem.
In 1991 werd hij tot ridder geslagen.
In november 1997 kondigde hij zijn aftreden aan en op 1 april 1998 werd hij opgevolgd door Festus Mogae.
