Lodeiro begon zijn loopbaan in de jeugd van Barrio Obrero, waarna hij overstapte naar Club Nacional. Toen Lodeiro achttien jaar was maakte hij zijn debuut op 19 augustus 2007. Hij ontwikkelde zich goed en Lodeiro werd al snel als een groot talent beschouwd. In zijn debuutseizoen speelde hij acht wedstrijden, waarin hij geen doelpunten maakte.
Een jaar later, in het seizoen 2008/09, bleef Lodeiro zich ontwikkelen en groeide hij uit tot een basisspeler. Lodeiro speelde dat seizoen een belangrijke rol in het behalen van de halve finales van de Copa Libertadores in 2009, waarin hij drie doelpunten maakte. In hetzelfde seizoen werd Lodeiro met Club Nacional kampioen van Uruguay. Lodeiro speelde dat seizoen vijfentwintig wedstrijden, waarin hij vier keer het net wist te vinden. In het seizoen 2009/10 scoorde hij tot aan de winterstop zeven keer in acht wedstrijden.
Ajax
Zowel Ajax als AZ probeerden Lodeiro in januari 2010 naar Nederland te halen, waarin eerstgenoemde slaagde. De Amsterdamse club betaalde naar verluidt vier miljoen euro. Later bleek dit drieënhalf miljoen euro te zijn, dat in etappes werd betaald aan Club Nacional.[bron?] Oud-ploeggenoot van Club Nacional en mede-international Luis Suárez zette zich hier tijdens de onderhandelingen mede voor in. Lodeiro maakte zijn debuut voor Ajax op 7 februari 2010 in een thuiswedstrijd tegen FC Twente (3–0). In de drieëntachtigste minuut kwam Lodeiro in het veld voor Marko Pantelić. Hij scoorde zijn eerste doelpunt voor Ajax op 25 maart 2010 in de halve finale van de KNVB beker tegen Go Ahead Eagles.
Omdat Lodeiro tijdens het WK 2010 zijn middenvoetsbeentje brak, speelde hij aan het begin van het seizoen geen enkele wedstrijd. Op 4 oktober 2010 sloot Lodeiro weer aan bij de groepstraining van het eerste van Ajax, maar brak enkele dagen later weer zijn middenvoetsbeentje en stond opnieuw enige maanden aan de kant.
Op 2 april 2011 werd bekend dat Lodeiro voor het eerst sinds een lange tijd weer bij de wedstrijdselectie van Ajax zat, voor een duel met Heracles Almelo. Tijdens een wedstrijd tegen Vitesse, op 26 augustus 2011, mocht hij invallen voor Christian Eriksen. In een korte invalbeurt tegen Dinamo Zagreb in de UEFA Champions League scoorde Lodeiro; op aangeven van Ebecilio schoof hij de bal langs de doelman.
Op 18 juli 2012 werd bekendgemaakt dat Lodeiro per direct vertrok naar Botafogo FR. Lodeiro maakte zijn debuut voor Botafogo op 12 augustus 2012 in de thuiswedstrijd tegen Associação Portuguesa. Hij kwam in de zesenveertigste minuut in de ploeg voor VÃtor Júnior. De wedstrijd eindigde in 1–1. In mei 2014 vertrok Lodeiro voor een transfersom van circa een miljoen euro naar SC Corinthians, waar hij een seizoen speelde. In februari 2015 vertrok Lodeiro voor een transfersom van circa vijf miljoen euro naar CA Boca Juniors.
Seattle Sounders
In juli 2016 vertrok Lodeiro voor een transfersom van circa vijfeneenhalf miljoen euro naar Seattle Sounders.
