De Leidsegracht maakte deel uit van de Uitleg van Amsterdam en markeerde de grens tussen de eerste en de tweede fase van de aanleg van de grachtengordel. Tussen 1615 en 1658 was de Leidsegracht de zuidelijke begrenzing van de stad. De gracht kreeg zijn naam in 1658 en is genoemd naar de stad Leiden.
Cornelis Lely (1854–1929), de waterbouwkundige, gouverneur en minister die de oorspronkelijke plannen maakte voor de drooglegging van de Zuiderzee, werd op Leidsegracht nr. 39 geboren. Op een gevelsteen staat hij afgebeeld tussen de Zuiderzee en het nieuwe IJsselmeer.
Vrijwel alle grachtenpanden en voormalige pakhuizen aan deze gracht zijn vandaag de dag woonhuizen.