Isabelle Mazzara studeerde politieke en sociale wetenschappen en internationale betrekkingen en internationaal recht aan de Université libre de Bruxelles.
In april 2013 werd Mazzara benoemd als topmanager bij de FOD Binnenlandse Zaken, eerst in april 2013 als directeur-generaal van de algemene directie Instellingen en Bevolking (bevoegd voor onder meer het Rijksregister en de verkiezingen) en in april 2014 als voorzitter van het directiecomité. In die functie werd ze de opvolger van Jaak Raes.[2] Hoewel ze uit de schijnwerpers tracht te blijven,[1] mengde ze zich toch in het debat rond de quota voor vrouwen in topfuncties.[3] Daarnaast was Mazzara tot 2013 plaatsvervangend bestuurder van het Interfederaal Gelijkekansencentrum.
In 2019 maakte ze de overstap naar de Université libre de Bruxelles, waar ze algemeen directeur werd.[4] Ze werd in 2021 ook voorzitter van het Franstalige gemeenschapsonderwijs.[5]
Mazzara volgde in 2021 Étienne Davignon als voorzitter van de raad van bestuur van Bozar op.[6] In 2022 werd ze tevens bestuurder van de Pro League.[7]