Indool komt voor als een witte vaste stof met de zeer onaangename geur van ontlasting. Daar tegenover staat dat in zeer lage concentraties de geur meer de indruk wekt van bloemen: indool is een standaard bestanddeel van de geuren van meerdere bloemen of parfums. De verbinding komt ook voor in koolteer.
Baeyers oorspronkelijke structuur voor indool (1869).
De indoolchemie ontstond als spin-off van de studies naar de kleurstof indigo. Het indigo werd omgezet in isatine, vervolgens in oxindool. In 1866 slaagde Adolf von Baeyer erin oxindool te reduceren tot indool. Hij gebruikte daarbij zinkpoeder.[1] In 1869 stelde Baeyer de structuurformule op voor indool, die ook vandaag nog geaccepteerd wordt.[2]
Bepaalde indoolderivaten waren tot het einde van de 19e eeuw belangrijk als kleurstof voor de verfindustrie. In de jaren 30 van de 20e eeuw werd indool belangrijk vanwege de aanwezigheid van de basisstructuur in veel belangrijke alkaloïden, in tryptofaan en auxines. Ook vandaag de dag is indoolchemie nog steeds een actief researchterrein.[3]
Synthese van indool
Indool is een van de grote componenten in koolteer. De destillatiefractie die tussen 220-260 °C opgevangen wordt is de voornaamste industriële bron. Voor indool en zijn derivaten is een hele reeks syntheses beschikbaar.[4][5][6]
Een van de oudste en meest betrouwbare syntheseroutes naar gesubstitueerde indolen is de Fischer-indoolsynthese, een zuurgekatalyseerde reactie tussen (eventueel gesubstitueerd) fenylhydrazine en een aldehyde of keton. De methode werd in 1883 ontwikkeld door Emil Fischer. Hoewel indool zelf niet makkelijk toegankelijk is via deze route, is dit een methode om gesubstitueerde indolen te bereiden.
De Leimgruber-Batcho-indoolsynthese is een efficiënte methode om met een hoge opbrengst indool en gesubstituteerde indolen te bereiden. De methode is voor het eerst beschreven in een patent uit 1976. Met name in de farmaceutische industrie is deze synthese populair, omdat veel actieve verbindingen uit specifiek gesubstitueerde indolen bestaan.
Hoewel het stikstofatoom in indool over een vrij elektronenpaar beschikt is indool niet basisch zoals de amines en anilines. Het vrije elektronenpaar is gedelokaliseerd in het aromatisch systeem. Het geconjugeerd zuur heeft een pKa van −3,6. Dit betekent dat alleen de zeer sterke zuren in staat zijn indool voor een belangrijk deel te protoneren. De ontleding van indolen onder zure omstandigheden verloopt via de geprotoneerde vorm.
Elektrofiele aromatische substitutie
De meest reactieve positie in indool voor elektrofiele aromatische substitutie is koolstofatoom 3. De reactie hier verloopt 1013 keer sneller dan met benzeen. De Vilsmeier-Haack-reactie is een formylering van indool en verloopt bij kamertemperatuur uitsluitend op positie 3.[9] Omdat de pyrroolring het meest reactieve deel van het molecule vormt, treedt nucleofiele substitutie van de benzeenring pas op nadat de posities N-1, C-2 en C-3 gesubstitueerd zijn.
Na het waterstofatoom aan stikstof is het waterstofatoom aan koolstof-2 het zuurste proton. Reactie van N-beschermde indolen (bijvoorbeeld N-methylindool) met n-butyllithium of LDA levert uitsluitend het 2-lithiumindoolderivaat. Dit sterke nucleofiel reageert als zodanig met een grote verscheidenheid aan elektrofielen.
Bergman en Venemalm ontwikkelden een techniek om ook niet-beschermde indolen op de 2-positie te lithiëren:[11]
De Bergman-Venemalm-reactie met organolithiumreagentia
Oxidatie
Ten gevolge van het elektronenrijke indoolsysteem treedt oxidatie makkelijk op. Een in het laboratorium veelgebruikte oxidator, N-broomsuccinimide, zal indool (1) vlot tot oxindool (5) oxideren:
Oxidatie van indool met N-broomsuccinimide
Cycloaddities van indool
Alleen de dubbele binding tussen koolstof-2 en koolstof-3 van indool is in staat te reageren in cycloaddities. Intermoleculaire cycloaddities leveren vaak lage opbrengsten of niet de gewenste producten op. De intramoleculaire variant daarentegen geeft vaak een goede opbrengst. Zo kunnen gecompliceerde strychninederivaten bereid worden via een intramoleculaire Diels-Alderreactie.[12] Het 2-aminofuraandeel van de molecule is het dieen en indool is het diënofiel:
Intramoleculaire cycloadditie van indool
Intramoleculaire [2+3]- en [2+2]-cycloaddities zijn bekende reacties voor indolen.
Toepassingen
Een natuurlijke jasmijngeurstof, die in de parfumindustrie wordt toegepast, is jasmijnabsolue. Dit extract bevat - afhankelijk van herkomst en producent - 1 tot 4% indool. Aangezien voor een kilogram natuurlijk jasmijnabsolue enkele honderdduizenden jasmijnbloemen verzameld en verwerkt moeten worden, wordt indool (samen met andere stoffen) gebruikt om synthetische jasmijnolie te maken. Dit is veelal kostenbesparend.
