Het seizoen 1980/81 van de BelgischeEerste Klasse ging van start in de zomer van 1980 en eindigde in de lente van 1981. RSC Anderlecht werd landskampioen. De vorige titel van de club was ondertussen al zeven jaar geleden.
Gepromoveerde teams
Deze teams waren gepromoveerd uit de Tweede Klasse voor de start van het seizoen:
Berchem Sport eindigde afgetekend allerlaatste en degradeerde. Als voorlaatste was nipt Beringen FC geëindigd. Toch kon deze club in Eerste Klasse blijven. Omwille van competitiefraude diende immers als tweede degradant Beerschot VAV te zakken.