In het eind 2013 aangetreden kabinet-Merkel III was zij eerst staatssecretaris op het Ministerie van Economie en Energie waar zij zich bezighield met de coördinatie van het lucht- en ruimtevaartbeleid. Nadat Frank-Walter Steinmeier tot president was verkozen en Sigmar Gabriel hem opvolgde als buitenlandminister, werd Zypries minister van Economie en Energie in opvolging van Gabriel.