Kalifornijos Technologijos institute fizikos departamente 1979–1981 m. kūrė kompiuterinės algebros programą SMP (angl. Symbolic Manipulation Program) tapusią „Mathematica“ užuomazga. Tačiau nesutarimai dėl patentų sukėlė daugelį teisminių ginčų. Kaip jų pasekmė, vėliau SMP buvo 1983–1988 m. kompanijos „Inference Corp.“ vystoma ir platinama kaip komercinė programa.
1986 m. jis pradėjo kurti „Mathematica“, kurios pirma versija pasirodė 1988 m. 1987 m. jis buvo vienas kompanijos „Wolfram Research“ įkūrėjų. Ši kompanija vysto ir platina „Mathematica“ programą.
1992–2002 m. jis rašė prieštaringai vertinamą knygą „Naujo tipo mokslas“, nesudėtingų kompiuterinių programų empirinę analizę. Jis teigė, kad tos programos labiau nei tradicinė matematika gali padėti pažinti gamtą. Tokiu būdu jis išvystė Konrado CūzėsSkaitmeninės visatos idėją.