Luka Sinjorelis gimė apie 1441–50 m. Kortonoje, Toskanoje. Žinių apie jo jaunystę neišlikę. Manoma, kad jis buvo Pjero dela Frančeskos mokiniu Sansepolkro miestelyje, o vėliau padėjo Pjerui šiojo darbuose Arece. Ankstyvuosius Lukos darbus sunku nustatyti dėl panašumo į kitų Pjero dela Frančeskos pasekėjų ir mokinių. 1470 m. Luka vedė Gallizia di Piero Carnesecchi, su kuria susilaukė 4 vaikų.
Pirmieji dokumentuoti Lukos darbai yra Čita di Kastelo mieste 1474 m. Po to Luka lankėsi Florencijoje, kurioje patyrė brolių Pollaiuolo darbų įtaką. 1477–80 m. Sinjorelis dirbo Loreto miesto bažnyčiose. 1479 m. buvo išrinktas į gimtojo miesto Kortonos tarybą kaip magistratas, kuriuo išbuvo iki mirties. Maždaug nuo 1480 iki 1484 m. kartu su kitais Florencijos dailininkais popiežiaus kvietimu dirbo Siksto koplyčiojeRomoje. Luka nebuvo pažymėtas samdytu ir greičiausiai dirbo tik kaip Perudžino pagalbininkas. Freskoje „Mozės testamentas ir mirtis“ atpažįstama Sinjorelio ranka, nors greičiausiai jis dirbo pagal Perudžino nurodymus ir didesnioji freskos dalis priskiriama dabar Bartolomeo della Gatta.
1484 m. Sinjorelis dirbo Perudžos katedroje, apie 1490 m. – Volteros mieste, nors daugiausiai laiko leido Florencijoje. 1497–98 m. Sinjorelis atliko grupę freskų Šv. Benedikto gyvenimo tema Monte Oliveto Maggiorevienuolyne prie Sienos. Nuo 1499 iki 1504 m. dirbo Orvjeto katedroje, kurioje sukūrė savo reikšmingiausius darbus – freskas San Brizio koplyčioje. Šios freskos perpildytos nuogų figūrų, kurios vėliau padarė įspūdį Mikelandželui. Iš figūrų vaizdavimo galima spėti, kad Luka Sinjorelis, jas tapydamas greičiausiai naudojosi kūnų skrodimo žiniomis. Dalį freskų prieš 50 metų jau buvo pradėjęs Fra Andželikas. Manoma, kad vienoje freskoje Luka įamžino save ir Fra Andželiką vienuolių portretais. Atlikęs šiuos darbus Sinjorelis grįžo į Kortoną.
Apie 1507 m. Sinjorelis dirbo Sienoje, 1508 m. popiežius jį su kitais dailininkais,pakvietė dirbti Vatikano rūmuose, tačiau šie projektai buvo nutraukti, kai popiežius visus šiuos darbus patikėjo atlikti Rafaeliui. Gyvenimo pabaigą Sinjorelis praleido Kortonoje, vėlesni jo darbai labai varijuoja kokybe, manoma, kad daugelį jų atlikinėjo jo mokiniai. Luka Sinjorelis mirė 1523 m. spalio 16 d. Spėjama, kad palaidotas San Francesco (Šv. Pranciškaus) bažnyčioje Kortonoje.
Darbų galerija
„Šv. Pauliaus atsivertimas“ (apie 1480, Santa Casa, Loretas)