1516년에 로트레크 자작은 밀라노 공국의 관리를 맡았지만, 그의 가혹한 통치는 프랑스의 지배를 받아들일 수 없게 했다. 1521년에 그는 스페인군의 공격에서 공국을 성공적으로 지켜냈으나, 1522년에 그는 비코카 전투에서 완패를 당하고 밀라노에서 철수해야만 했다. 휘하에 있던 스위스군의 반란으로 그 전투에 참여하려던 그의 의지를 할 수 없게 만들었다.
그는 프랑스 육군원수로 임명되어, 1527년에 이탈리아 주둔 프랑스군의 지휘권을 맡게 되었다. 그는 밀라노를 점령하였고, 그 후 나폴리 왕국 정복 임무를 맡아 보내졌다. 안드레아 도리아의 배신과 프랑스 진지에서 일어난 선페스트는 재앙을 가져왔다. 로트레크 자작 역시도 질병에 감염되어, 1528년 8월이 사망했다.