ციტოკინი

ციტოკინები წარმოადგენენ მცირე ზომის ცილების ჯგუფს (~5-25 kDa[1]), რომლებიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ უჯრედის სასიგნალო სისტემებში. მცირე ზომის გამო, ციტოკინებს არ შეუძლიათ გადალახონ უჯრედების ლიპიდური ბიშრე ციტოპლაზმაში მოსახვედრად და, შესაბამისად, ჩვეულებრივ ახორციელებენ თავიანთ ფუნქციებს სამიზნე უჯრედის ზედაპირზე არსებულ, სპეციფიკური ციტოკინების რეცეპტორებთან ურთიერთქმედების გზით. ნაჩვენებია, რომ ციტოკინები მოქმედებენ აუტოკრინული, პარაკრინული და ენდოკრინული რეჟიმით, როგორც იმუნომოდულატორული აგენტები.

ციტოკინები მოიცავს: ქემიოკინებს, ინტერფერონებს, ინტერლეიკინებს, ლიმფოკინებს და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორებს, თუმცა არა ჰორმონებს ან ზრდის ფაქტორებს (მიუხედავად იმისა, რომ ტერმინოლოგიაში გარკვეული გადაფარვაა). ციტოკინებს წარმოქმნიან უჯრედების ფართო სპექტრი, მათ შორის იმუნური უჯრედები, როგორებიცაა მაკროფაგები, B და, T ლიმფოციტები და პოხიერი უჯრედები, ასევე ენდოთელური უჯრედები, ფიბრობლასტები და სხვადასხვა სტრომული უჯრედები; კონკრეტული ციტოკინი შეიძლება წარმოიქმნას ერთზე მეტი ტიპის უჯრედის მიერ.[2][3] ისინი მოქმედებენ უჯრედის ზედაპირული რეცეპტორების მეშვეობით და განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი როლი აქვთ იმუნურ სისტემაში; ციტოკინები არეგულირებენ ბალანსს ჰუმორულ და უჯრედულ იმუნურ პასუხებს შორის და კონკრეტული უჯრედების პოპულაციების მომწიფებას, ზრდას და რეაგირებას. ზოგიერთი ციტოკინი აძლიერებს ან თრგუნავს სხვა ციტოკინების მოქმედებას. ისინი განსხვავდებიან ჰორმონებისგან, რომლებიც ასევე მნიშვნელოვანი უჯრედის სასიგნალო მოლეკულებია. ჰორმონები ცირკულირებენ უფრო მაღალი კონცენტრაციებით და, როგორც წესი, სინთეზირდებიან კონკრეტული ტიპის უჯრედებში.

აღმოჩენა

ალფა-ინტერფერონი, I ტიპის ინტერფერონი, იდენტიფიცირებული იყო 1957 წელს, როგორც ცილა, რომელიც თრგუნავს ვირუსის რეპლიკაციას.[4] გამა-ინტერფერონი (II კლასის ინტერფერონების ერთადერთი წევრი) აქტივობა აღიწერა 1965 წელს; ეს იყო ლიმფოციტებიდან მიღებული პირველი იდენტიფიცირებული მედიატორი.[5] მაკროფაგების მიგრაციის მაინჰიბირებელი ფაქტორი (MIF) იდენტიფიცირებული იყო ერთდროულად 1966 წელს ჯონ დევიდისა და ბარი ბლუმის მიერ.[6][7]

1969 წელს დადლი დიუმუნდმა შემოგვთავაზა ტერმინი "ლიმფოკინი" ლიმფოციტებიდან გამოყოფილი ცილების აღსაწერად, ხოლო მოგვიანებით კულტურაში მაკროფაგებიდან და მონოციტებიდან მიღებულ ცილებს "მონოკინები" უწოდეს.[8] 1974 წელს პათოლოგისტი სტენლი კოენი, მ.დ. (არ უნდა აგვერიოს ნობელის პრემიის ლაურეატთან) გამოაქვეყნა სტატია, რომელშიც აღწერა MIF-ის წარმოება ვირუსით ინფიცირებულ ალანტოისი მემბრანასა და თირკმლის უჯრედებში, რაც აჩვენებს, რომ მისი წარმოება არ შემოიფარგლება იმუნური უჯრედებით.აღნიშნულიდან გამომდინარე, მან შემოგვთავაზა ტერმინი - ციტოკინი.[9]

განსხვავება ჰორმონებისგან

ჰორმონები ცირკულირებენ ნანომოლარულ (10-9 M) კონცენტრაციებში, რომლებიც ჩვეულებრივ იცვლება სიდიდის ერთზე ნაკლები რიგით. აღნიშნულისგან განსხვავებით, ზოგიერთი ციტოკინი (როგორიცაა IL-6) ცირკულირებს პიკომოლარულ (10-12 M) კონცენტრაციებში, რომლებიც შეიძლება გაიზარდოს 1000-ჯერ ტრავმის ან ინფექციის დროს. ციტოკინების უჯრედული წყაროს სიმრავლე, შესაძლოა იყოს მახასიათებელი, რომელიც განასხვავებს მათ ჰორმონებისგან. პრაქტიკულად ყველა ბირთვიანი უჯრედი, განსაკუთრებით ენდო/ეპითელური უჯრედები და მკვიდრი მაკროფაგები არის IL-1, IL-6 და TNF-α ძლიერი მწარმოებლები.[10] მათგან განსხვავებით, ჰორმონები, როგორიცაა ინსულინი, სეკრეტირდება ცალკეული ჯირკვლებიდან, როგორიცაა პანკრეასი.[11] ამჟამინდელი ტერმინოლოგიით, ციტოკინები განიმარტებიან, როგორც იმუნომოდულატორები.

ნომენკლატურა

ციტოკინების კლასიფიკაცია ხდება: ლიმფოკინებად, ინტერლეიკინებად და ქემოკინებად, მათი სავარაუდო ფუნქციის, წარმომქმნელი უჯრედის ან

A scalable vector graphic of signal transduction pathways
ციტოკინები, როგორც წესი, ააქტიურებენ მეორადი მესინჯერის სისტემებს, როგორიცაა JAK-STAT სასიგნალო გზა, როგორც ეს ნაჩვენებია დიაგრამის მარცხენა მხარეს. , ჰორმონები კი როგორც წესი, ააქტიურებენ სხვადასხვა სასიგნალო გზებს, როგორიცაა G ცილასთან დაკავშირებული რეცეპტორები, რომლებიც მოცემულია დიაგრამის ზედა ნაწილში.

მოქმედების სამიზნის მიხედვით. ვინაიდან ციტოკინები მრავალფეროვანია და ავლენენ პლეიოტროპიზმს, რაც იმას ნიშნავს, რომ მრავალ ციტოკინს შეიძლება ჰქონდეს მსგავსი ფუნქციება, ხოლო ერთ ციტოკინს შეიძლება ჰქონდეს მრავალი ეფექტი სხვადასხვა ტიპის უჯრედებზე, გამონაკლისების გარდა, ასეთი დაყოფა მოძველებულია.

  • ტერმინი ინტერლეიკინი თავდაპირველად მკვლევარებმა გამოიყენეს იმ ციტოკინებთან მიმართებით, რომელთა სავარაუდო სამიზნეები ძირითადად სისხლის თეთრი უჯრედებია (ლეიკოციტები). იგი დღესდღეობით ძირითადად გამოიყენება ციტოკინის ახალი მოლეკულების აღსანიშნავად და მცირე კავშირშია მათ სავარაუდო ფუნქციასთან. მათი დიდი უმრავლესობა წარმოიქმნება T- დამხმარე უჯრედების მიერ.
  • ლიმფოკინები: წარმოიქმნება ლიმფოციტების მიერ
  • მონოკინები: წარმოებული სპეციფიურად მონოციტების მიერ
  • ინტერფერონები: ჩართულია ანტივირუსულ პასუხში
  • კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები: ხელს უწყობს უჯრედების ზრდას ნახევრად მყარ გარემოში
  • ქემიოკინები: შუამავლობს ქემოატრაქციას (ქემოტაქსისს) უჯრედებს შორის.

ფუნქციური კლასიფიკაცია

კლასიფიკაცია, რომელიც უფრო გამოყენებადია კლინიკურ და ექსპერიმენტულ პრაქტიკაში,იმუნოლოგიურ ციტოკინებს ყოფს ციტოკინებად, რომლებიც აძლიერებენ უჯრედულ იმუნურ პასუხებს, ტიპი 1 (TNFα, IFN-γ, etc..) და ციტოკინებად რომლებიც აძლიერებენ ანტისხეულის პასუხს (TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13, etc). ინტერესის მთავარი აქცენტი იყო ის, რომ ციტოკინები ამ ორი ქვეჯგუფიდან ერთ-ერთში თრგუნავს მეორეში მყოფთა ეფექტებს. ამ ტენდენციის დისრეგულაცია ინტენსიურად შესწავლილია მისი შესაძლო როლის აუტოიმუნური დარღვევების პათოგენეზში. რამდენიმე ანთებითი ციტოკინი ინდუცირებულია ოქსიდაციური სტრესით..[12][13] ის ფაქტი, რომ ციტოკინები თავად იწვევენ სხვა ციტოკინების განთავისუფლებას[14][15][16] და ასევე იწვევს ოქსიდაციური სტრესის გაზრდას, ხდის მათ მნიშვნელოვან ქრონიკულ ანთებას, ისევე როგორც სხვა იმუნორეაქციებს, როგორიცაა ცხელება და ღვიძლის მწვავე ფაზის ცილები (IL-1,6,12, IFN-a). ციტოკინები ასევე თამაშობენ როლს ანთების საწინააღმდეგო გზებში და წარმოადგენს შესაძლო თერაპიულ მკურნალობას პათოლოგიური ტკივილის ანთებით ან პერიფერიული ნერვის დაზიანებით.[17] არსებობს როგორც ანთების საწინააღმდეგო, ასევე ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები, რომლებიც არეგულირებენ ამ გზას.

რეცეპტორები

ბოლო წლების განმავლობაში, ციტოკინის რეცეპტორებმა მოიპოვეს მკვლევართა უფრო დიდი ყურადღება, ვიდრე თავად ციტოკინებმა,ნაწილობრივ იმიტომ, რომ ციტოკინის რეცეპტორების დეფიციტი პირდაპირ არის დაკავშირებული გარკვეულ იმუნოდეფიციტურ მდგომარეობებთან. ამასთან დაკავშირებით, და ასევე იმის გამო, რომ ციტოკინების სიჭარბე და პლეომორფიზმი, ფაქტობრივად, მათი ჰომოლოგიური რეცეპტორების შედეგია, ბევრი მკვლევარი ფიქრობს, რომ ციტოკინის რეცეპტორების კლასიფიკაცია უფრო სასარგებლო იქნება.

ამიტომ, მცდელობა იყო, რომ ციტოკინის რეცეპტორების კლასიფიკაცია განხორციელებულიყო მათი სამგანზომილებიანი სტრუქტურის მიხედვით. ასეთი კლასიფიკაცია, თუმცა ერთი შეხედვით შრომატევადია, იძლევა რამდენიმე უნიკალურ პერსპექტივას ფარმაკოთერაპიისთთვის.

  • იმუნოგლობულინების (Ig) სუპეროჯახი, რომელიც წარმოდგენილია ხერხემლიანთა რამდენიმე უჯრედსა და ქსოვილში და იზიარებს სტრუქტურულ ჰომოლოგიას იმუნოგლობულინებთან (ანტისხეულებთან), უჯრედების ადჰეზიურ მოლეკულებთან და ზოგიერთ ციტოკინთანაც კი. მაგალითად: IL-1 რეცეპტორის ტიპები.
  • ჰემატოპოეზური ზრდის ფაქტორის (ტიპი 1) ოჯახი, რომლის წევრებს აქვთ გარკვეული კონსერვირებული მოტივები უჯრედგარე ამინომჟავურ დომენში. მათ მიეკუთვნება IL-2 რეცეპტორი, რომლის γ-ჯაჭვის (ზოგიერთი სხვა ციტოკინისთვის) დეფიციტი პირდაპირ არის პასუხისმგებელი მძიმე კომბინირებული იმუნოდეფიციტის, x-დაკავშირებულ ფორმაზე (X-SCID).
  • ინტერფერონის (ტიპი 2) ოჯახი, რომლის წევრები არიან IFN β და γ რეცეპტორები.
  • სიმსივნური ნეკროზის ფაქტორების (TNF) (ტიპი 3) ოჯახი, რომლის წევრებისთვის დამახასიათებელია ცისტეინით მდიდარ საერთო უჯრედგარე შემაკავშირებელ დომენს და მოიცავს რამდენიმე სხვა არაციტოკინურ ლიგანდს, როგორიცაა CD40, CD27 და CD30, გარდა ლიგანდებისა, რომლებზეც ოჯახი დასახელებულია.
  • შვიდი ტრანსმემბრანული სპირალის ოჯახი, ცხოველთა სამყაროს ყველგანმყოფი რეცეპტორების ტიპი. ყველა G ცილასთან დაკავშირებული რეცეპტორი (ჰორმონების და ნეიროტრანსმიტერების) ეკუთვნის ამ ოჯახს. ქემოკინის რეცეპტორები, რომელთაგან ორი მოქმედებს როგორც აივ-ისთვის დამაკავშირებელი პროტეინი (CD4 და CCR5), ასევე ამ ოჯახს მიეკუთვნება.
  • ინტერლეიკინ-17 რეცეპტორების ოჯახი (IL-17R), რომელიც მცირე ჰომოლოგიას ავლენენ ციტოკინის რეცეპტორების ნებისმიერ ოჯახთან. ამ ოჯახის წევრებს შორის კონსერვატული სტრუქტურული მოტივები მოიცავს: ფიბრონექტინის III-ის მსგავს უჯრედგარე დომენს, ტრანსმემბრანულ დომენს და ციტოპლაზმური SERIF დომენს. ამ ოჯახის ცნობილი წევრებია: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD და IL-17RE.[18]

უჯრედული ეფექტი

თითოეული ციტოკინი მომედებს შესაბამის უჯრედის ზედაპირულ რეცეპტორზე, რის შედეგადაც გააქტივებული უჯრედშიდა სასიგნალო კასკადები ცვლის უჯრედის ფუნქციებს. ეს შეიძლება მოიცავდეს რამდენიმე გენის და მათი ტრანსკრიფციის ფაქტორების ექსპრესიის ზრდას და/ან დაქვეითებას, რაც გამოიწვევს სხვა ციტოკინების წარმოქმნას, სხვა მოლეკულებისთვის ზედაპირული რეცეპტორების რაოდენობის ზრდას, ან საკუთარი ეფექტის ჩახშობას უკუკავშირის მექანიზმის გზით დათრგუნვისას. კონკრეტული ციტოკინის მოქმედება მოცემულ უჯრედზე დამოკიდებულია ციტოკინზე, მის უჯრედგარე რაოდენობაზე, კომპლემენტარულირეცეპტორის არსებობასა და სიმრავლეზე უჯრედის ზედაპირზე და რეცეპტორთან დაკავშირებით გააქტიურებულ უჯრედშიდა სიგნალებზე; ეს ბოლო ორი ფაქტორი შეიძლება განსხვავდებოდეს უჯრედის ტიპის მიხედვით.

ნაჩვენებია, რომ ანთებითი ციტოკინები იწვევენ T-უჯრედების ექპანსიის და ფუნქციის IL-10-დამოკიდებულ ინჰიბირებას[19] PD-1 ექსპრესიის ზრდით მონოციტებზე, რაც იწვევს IL-10 წარმოქმნას მონოციტების მიერ PD-1-ის PD-რეცეპტორითT-უჯრედთან შეკავშირების შემდეგ.[20]

მონაწილეობა ჯანმრთელობასა და დაავადებაში

ციტოკინები ჩართულია განვითარებით პროცესებში, ემბრიონის განვითარების დროს.[21][22] ციტოკინები სეკრეტირდება როგორც ბლასტოცისტიდან, ასევე ენდომეტრიუმში და ასრულებენ გადამწყვერ როლს გამოჩეკვასა(ე.წ ჰეტჩინგი) და იმპლანტაციაში.[23] ციტოკინები გადამწყვეტია ინფექციების წინააღმდეგ საბრძოლველად და სხვა იმუნურ პასუხებში.[24] თუმცა ადგილი აქვს მათ დისრეგულაციას ანთების, ტრავმის, სეფსისის[25] და ჰემორაგიული ინსულტის დროს.[25] ხანდაზმულ პოპულაციაში ციტოკინის სეკრეციის დარღვევამ შეიძლება გამოიწვიოს ანთება და ეს ადამიანები უფრო დაუცველნი გახადონ ასაკთან დაკავშირებული დაავადებების მიმართ, როგორიცაა ნეიროდეგენერაციული დაავადებები და ტიპი 2 დიაბეტი.[26]

გვერდითი ეფექტები

ციტოკინების არასასურველი ეფექტები დაკავშირებულია მრავალ დაავადებასთან და მდგომარეობასთან, დაწყებული შიზოფრენიით, დეპრესიით[27] და ალცჰეიმერის დაავადებით[28] და დამთავრებული სიმსივნით.[29] T მარეგულირებელი უჯრედები (Tregs) და მასთან დაკავშირებული ციტოკინები ეფექტურად მონაწილეობენ სიმსივნის იმუნური ზედამხედველობისგან თავის აცილების პროცესში და აფერხებენ იმუნურ პასუხს სიმსივნის წინააღმდეგ. Forkhead box protein 3 (Foxp3), როგორც ტრანსკრიფციის ფაქტორი, არის Treg უჯრედების აუცილებელი მოლეკულური მარკერი. Foxp3-ის პოლიმორფიზმი (rs3761548) ჩართულია სიმსივნის პროგრესირებაში, როგორიცაა კუჭის კიბო, treg უჯრედების ფუნქციასა და იმუნომოდულატორული ციტოკინების (IL-10, IL-35 და TGF-β[30]) სეკრეციაზე გავლენის მოხდენის გზით. ნორმალური ქსოვილის მთლიანობა შენარჩუნებულია უჯრედების მრავალფეროვან ტიპებს შორის უკუკავშირის მექანიზმით , რაც ხორციელდება ადჰეზიური მოლეკულებით და სეკრეტირებული ციტოკინებით; კიბოში ნორმალური უკუკავშირის მექანიზმების დარღვევა საფრთხეს უქმნის ქსოვილის მთლიანობას. კიბოში ნორმალური უკუკავშირის მექანიზმების დარღვევა საფრთხეს უქმნის ქსოვილის მთლიანობას.[31]

ციტოკინების ჭარბმა სეკრეციამ შეიძლება გამოიწვიოს საშიში - ციტოკინური შტორიმის სინდრომი. ციტოკინური შტორმი, დასახელებულია სიკვდილის მთავარ მიზეზად 1918 წლის "ესპანური გრიპის" პანდემიის დროს. ციტოკინური შტორმის კიდევ ერთი მაგალითი ჩანს მწვავე პანკრეატიტის დროს. ციტოკინები ინტეგრირებულია და ჩართულია კასკადის ყველა კუთხეში, რაც იწვევს სისტემური ანთებითი რეაქციის სინდრომს და მრავალ ორგანოს უკმარისობას,რაც მწვავე პანკრეატიტს მუცლის ღრუს ძალიან სერიოზულ მდგომარეობად აქცევს.[32] COVID-19 პანდემიის დროს, COVID-19-ით გამოწვეული სიკვდილის ნაწილის მიზეზი ციტოკინის შტორმებს მიეკუთვნება.[33][34][35] ამჟამინდელი მონაცემები მიუთითებს, რომ ციტოკინური შტორმები შესაძლოა იყოს ფილტვის ქსოვილის დაზიანებისა და დარღვეული კოაგულაციის მიზეზი COVID-19 ინფექციების დროს.[36]

გამოყენება მედიცინაში

რეკომბიბაბტული დნმ ტექნოლოგიის დამსახურებით,[37] ზოგიერთი ციტოკინი გამოიყენება თერაპიაში. 2014 წლიდან, გამოენებული რეკომბიბანტული ციტოკინებია:[38]

სქოლიო

  1. ↑ (2017) Janeway's Immunobiology (english). Garland Science, გვ. 107. ISBN 978-0-8153-4551-0. 
  2. ↑ Lackie, John (2010) „Cytokines“, A Dictionary of Biomedicine. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-954935-1. 
  3. ↑ (2006) „Cytokine“, Stedman's Medical Dictionary, 28th, Wolters Kluwer Health, Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-6450-6. 
  4. ↑ Isaacs A, Lindenmann J (September 1957). „Virus interference. I. The interferon“. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 147 (927): 258–267. Bibcode:1957RSPSB.147..258I. doi:10.1098/rspb.1957.0048. PMID 13465720. S2CID 202574492.
  5. ↑ Wheelock EF (July 1965). „Interferon-Like Virus-Inhibitor Induced in Human Leukocytes by Phytohemagglutinin“. Science. 149 (3681): 310–311. Bibcode:1965Sci...149..310W. doi:10.1126/science.149.3681.310. PMID 17838106. S2CID 1366348.
  6. ↑ Bloom BR, Bennett B (July 1966). „Mechanism of a reaction in vitro associated with delayed-type hypersensitivity“. Science. 153 (3731): 80–82. Bibcode:1966Sci...153...80B. doi:10.1126/science.153.3731.80. PMID 5938421. S2CID 43168526.
  7. ↑ David JR (July 1966). „Delayed hypersensitivity in vitro: its mediation by cell-free substances formed by lymphoid cell-antigen interaction“. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 56 (1): 72–77. Bibcode:1966PNAS...56...72D. doi:10.1073/pnas.56.1.72. PMC 285677. PMID 5229858.
  8. ↑ Dumonde DC, Wolstencroft RA, Panayi GS, Matthew M, Morley J, Howson WT (October 1969). „"Lymphokines": non-antibody mediators of cellular immunity generated by lymphocyte activation“. Nature. 224 (5214): 38–42. Bibcode:1969Natur.224...38D. doi:10.1038/224038a0. PMID 5822903. S2CID 4172811.
  9. ↑ Cohen S, Bigazzi PE, Yoshida T (April 1974). „Commentary. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production“. Cell. Immunol. 12 (1): 150–159. doi:10.1016/0008-8749(74)90066-5. PMID 4156495.
  10. ↑ Boyle JJ (January 2005). „Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture“. Current Vascular Pharmacology. 3 (1): 63–68. CiteSeerX 10.1.1.324.9948. doi:10.2174/1570161052773861. PMID 15638783.
  11. ↑ Cannon JG (December 2000). „Inflammatory Cytokines in Nonpathological States“. News in Physiological Sciences. 15 (6): 298–303. doi:10.1152/physiologyonline.2000.15.6.298. PMID 11390930.
  12. ↑ Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (September 1999). „Nuclear factor-kappaB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation“. Blood. 94 (6): 1878–1879. doi:10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID 10477716. S2CID 25974629.
  13. ↑ David F, Farley J, Huang H, Lavoie JP, Laverty S (April 2007). „Cytokine and chemokine gene expression of IL-1beta stimulated equine articular chondrocytes“. Vet Surg. 36 (3): 221–227. doi:10.1111/j.1532-950X.2007.00253.x. PMID 17461946.
  14. ↑ Chokkalingam V, Tel J, Wimmers F, Liu X, Semenov S, Thiele J, Figdor CG, Huck WT (December 2013). „Probing cellular heterogeneity in cytokine-secreting immune cells using droplet-based microfluidics“. Lab Chip. 13 (24): 4740–4744. doi:10.1039/c3lc50945a. PMID 24185478.
  15. ↑ Carpenter LR, Moy JN, Roebuck KA (March 2002). „Respiratory syncytial virus and TNF alpha induction of chemokine gene expression involves differential activation of Rel A and NF-kappa B1“. BMC Infect. Dis. 2: 5. doi:10.1186/1471-2334-2-5. PMC 102322. PMID 11922866.
  16. ↑ Tian B, Nowak DE, Brasier AR (September 2005). „A TNF-induced gene expression program under oscillatory NF-kappaB control“. BMC Genomics. 6: 137. doi:10.1186/1471-2164-6-137. PMC 1262712. PMID 16191192.
  17. ↑ Zhang JM, An J (2007). „Cytokines, inflammation, and pain“. Int Anesthesiol Clin. 45 (2): 27–37. doi:10.1097/AIA.0b013e318034194e. PMC 2785020. PMID 17426506.
  18. ↑ Gaffen SL (August 2009). „Structure and signalling in the IL-17 receptor family“. Nat. Rev. Immunol. 9 (8): 556–567. doi:10.1038/nri2586. PMC 2821718. PMID 19575028.
  19. ↑ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, et al. (April 2010). „Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection“. Nature Medicine. 16 (4): 452–459. doi:10.1038/nm.2106. PMC 4229134. PMID 20208540.
  20. ↑ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, et al. (April 2010). „Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection“. Nature Medicine. 16 (4): 452–459. doi:10.1038/nm.2106. PMC 4229134. PMID 20208540.
  21. ↑ Saito S (2001). „Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta“. J. Reprod. Immunol. 52 (1–2): 15–33. doi:10.1016/S0165-0378(01)00112-7. PMID 11600175.
  22. ↑ Chen HF, Shew JY, Ho HN, Hsu WL, Yang YS (October 1999). „Expression of leukemia inhibitory factor and its receptor in preimplantation embryos“. Fertil. Steril. 72 (4): 713–719. doi:10.1016/S0015-0282(99)00306-4. PMID 10521116.
  23. ↑ Seshagiri, Polani B.; Vani, Venkatappa; Madhulika, Pathak (March 2016). „Cytokines and Blastocyst Hatching“. American Journal of Reproductive Immunology (ინგლისური). 75 (3): 208–217. doi:10.1111/aji.12464. PMID 26706391. S2CID 11540123.
  24. ↑ Dinarello CA (August 2000). „Proinflammatory cytokines“. Chest. 118 (2): 503–508. doi:10.1378/chest.118.2.503. PMID 10936147.
  25. ↑ 25.0 25.1 Dinarello CA (August 2000). „Proinflammatory cytokines“. Chest. 118 (2): 503–508. doi:10.1378/chest.118.2.503. PMID 10936147.
  26. ↑ Franceschi, C.; Bonafè, M.; Valensin, S.; Olivieri, F.; De Luca, M.; Ottaviani, E.; De Benedictis, G. (June 2000). „Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence“. Annals of the New York Academy of Sciences. 908 (1): 244–254. Bibcode:2000NYASA.908..244F. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. ISSN 0077-8923. PMID 10911963. S2CID 1843716.
  27. ↑ Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctôt KL (March 2010). „A meta-analysis of cytokines in major depression“. Biol. Psychiatry. 67 (5): 446–457. doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. PMID 20015486. S2CID 230209.
  28. ↑ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November 2010). „A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease“. Biol. Psychiatry. 68 (10): 930–941. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID 20692646. S2CID 6544784.
  29. ↑ Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (February 2001). „The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology“. Cell. 104 (4): 487–501. doi:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. PMID 11239407. S2CID 7657797.
  30. ↑ Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A (February 2021). „Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients“. Cytokine. 138: 155351. doi:10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN 1043-4666. PMID 33127257. S2CID 226218796.
  31. ↑ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP (August 2015). „Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment“. Cytokine Growth Factor Rev. 26 (4): 389–403. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID 26119834.
  32. ↑ Makhija R, Kingsnorth AN (2002). „Cytokine storm in acute pancreatitis“. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. 9 (4): 401–410. doi:10.1007/s005340200049. PMID 12483260.
  33. ↑ Cron, Randy; Chatham, W. Winn. How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19. Vox (12 March 2020). ციტირების თარიღი: 14 March 2020
  34. ↑ Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J (May 2020). „Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China“. Intensive Care Medicine. 46 (5): 846–848. doi:10.1007/s00134-020-05991-x. PMC 7080116. PMID 32125452.
  35. ↑ Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ (March 2020). „COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression“. Lancet. 395 (10229): 1033–1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0. PMC 7270045. PMID 32192578.
  36. ↑ (4 October 2020) Features, Evaluation, and Treatment of Coronavirus. StatPearls Publishing. 
  37. ↑ De Root AS, Scott DW (November 2007). „Immunogenicity of protein therapeutics“. Trends in Immunology. 28 (11): 482–490. doi:10.1016/j.it.2007.07.011. PMID 17964218.
  38. ↑ (2012) „Therapeutic Proteins“, Methods in Molecular Biology, Methods in Molecular Biology, გვ. 1–26. DOI:10.1007/978-1-61779-921-1_1. ISBN 978-1-61779-920-4. 
  39. ↑ Woodman RC, Erickson RW, Rae J, Jaffe HS, Curnutte JT (March 1992). „Prolonged recombinant interferon-gamma therapy in chronic granulomatous disease: evidence against enhanced neutrophil oxidase activity“. Blood. 79 (6): 1558–1562. doi:10.1182/blood.v79.6.1558.bloodjournal7961558. PMID 1312372.
  40. ↑ Key LL, Rodriguiz RM, Willi SM, Wright NM, Hatcher HC, Eyre DR, Cure JK, Griffin PP, Ries WL (June 1995). „Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma“. N. Engl. J. Med. 332 (24): 1594–1599. doi:10.1056/NEJM199506153322402. PMID 7753137.