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CTCF
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	1X6H, 2CT1
識別子
記号	CTCF, MRD21, CCCTC-binding factor, FAP108, CFAP108
外部ID	OMIM: 604167 MGI: 109447 HomoloGene: 4786 GeneCards: CTCF
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	16番染色体 (ヒト)
終点	67,639,177 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	8番染色体 (マウス)
終点	105,682,922 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• DNA結合; • transcription corepressor activity; • DNA-binding transcription factor activity; • zinc ion binding; • 金属イオン結合; • chromatin insulator sequence binding; • RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding; • DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific; • 血漿タンパク結合; • 核酸結合; • DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific; • sequence-specific DNA binding; • DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific; • クロマチン結合;
細胞の構成要素	• 核質; • 染色体; • 核小体; • セントロメア; • condensed chromosome; • 細胞核;
生物学的プロセス	• regulation of transcription, DNA-templated; • regulation of gene expression, epigenetic; • regulation of centromeric sister chromatid cohesion; • 染色体分離; • transcription, DNA-templated; • positive regulation of transcription, DNA-templated; • negative regulation of transcription, DNA-templated; • protein localization to chromosome, centromeric region; • negative regulation of cell population proliferation; • chromatin organization; • negative regulation of transcription by RNA polymerase II; • positive regulation of gene expression; • DNAメチル化; • regulation of gene expression by genetic imprinting; • maintenance of DNA methylation; • 遺伝子発現の負の調節; • regulation of histone methylation; • regulation of histone acetylation; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	10664
	13018
	ENSG00000102974
	ENSMUSG00000005698
	P49711
	Q61164
	NM_001191022; NM_006565; NM_001363916
	NM_181322; NM_001358924
	NP_001177951; NP_006556; NP_001350845
NP_851839; NP_001345853; NP_001390652; NP_001390653; NP_001390654;
	NP_001390655; NP_001390656; NP_001390657; NP_001390658; NP_001390659; NP_001390660; NP_001390661
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

転写抑制因子CTCF（別名: CCCTC結合因子（CCCTC-binding factor）、11-zinc finger protein）は、ヒトではCTCF遺伝子にコードされる転写因子である^[5]^[6]。CTCFは、転写の調節、インスレーター活性、V(D)J組換え、クロマチン構造の調節など、多くの細胞過程に関与する^[7]。

発見

CCCTC結合因子もしくはCTCFは、ニワトリのc-myc遺伝子の負の調節因子として発見された。このタンパク質は規則的に配置された3つのリピート配列に結合することが判明し、そのコア配列はCCCTCであったためCCCTC結合因子と名付けられた^[8]。

機能

CTCFの主要な機能は、クロマチンの三次元構造の調節であると考えられている^[7]。CTCFはDNAの鎖を束ねてクロマチンのループを形成し、核ラミナのような細胞構造へDNAを固定する^[9]。また、CTCFは活性なDNA領域とヘテロクロマチン領域の境界の決定も行う。

DNAの三次元構造は遺伝子の調節に影響するため、CTCFの活性は遺伝子発現に影響する。CTCFは、エンハンサーとプロモーター間の相互作用を防ぐインスレーター活性の主要な部分を占めていると考えられている。CTCFの結合によって遺伝子発現の促進と抑制のどちらも引き起こされることが示されている。CTCFがループ形成によってのみ遺伝子発現に影響を与えているのか、それとも他の未知の活性が存在するのかは不明である^[7]。

活性

CTCFの結合は、下に示すように多くの影響を与えることが示されている。それぞれの場合で、CTCFが直接的に変化を引き起こすのか、間接的に（特にループ形成によって）引き起こすのかは不明である。

転写調節

CTCFはIGF2遺伝子の抑制に重要である。CTCFはH19 インプリンティング制御領域とDMR-1（differentially-methylated region 1）、MAR3（matrix attachment region 3）に結合して抑制を行う^[10]^[11]。

CTCFの標的配列エレメントへの結合によってエンハンサーとプロモーター間の相互作用が防がれ、エンハンサー活性は特定の機能ドメイン内に限定される。エンハンサーのブロックの他に、CTCFはヘテロクロマチン構造の拡大を防ぐ障壁としても機能する^[12]。

クロマチン構造の調節

CTCFは互いに物理的に結合してホモ二量体を形成し^[13]、それによってDNAのループが形成される^[14]。CTCFは核ラミナに結合しているDNA領域の境界にも頻繁に出現する^[9]。クロマチン免疫沈降（ChIP）とその後のChIP-seq（英語版）によって、CTCFはゲノム全域にわたってコヒーシンと共局在し、遺伝子調節機構とクロマチンの高次構造に影響を与えていることが判明した^[15]。

RNAスプライシングの調節

CTCFはmRNAのスプライシングに影響を与えることが示されている^[16]。

DNA結合

CTCFは CCGCGNGGNGGCAG というコンセンサス配列に結合する^[17]^[18]。この配列はCTCFが持つ11個のジンクフィンガーモチーフによって決定される。CTCFの結合は結合配列のCpGメチル化によって阻害される^[19]。

19種類の細胞（12種類の正常細胞と7種類の不死化細胞）には平均して55,000箇所、総計で77,811箇所のCTCF結合部位が存在するという報告がなされている^[20]。CTCFの複数の配列に結合する能力はジンクフィンガーをさまざまな組み合わせで用いることで可能になっており、「多価タンパク質」としての性質を獲得している^[5]。30,000以上のCTCF結合部位が同定されているという報告もなされている^[21]。ヒトゲノムは細胞種に応じて15,000から40,000のCTCF結合部位を含んでおり、CTCFが広範に遺伝子調節に利用されていることが示唆される^[12]^[17]^[22]。加えて、CTCFの結合部位はヌクレオソームを配置するアンカーとしても機能しており、さまざまなゲノム上のシグナルのアラインメントにCTCF結合部位を利用した場合には、近接するヌクレオソームが容易に同定される^[12]^[23]。一方、高分解能でのヌクレオソームのマッピングの研究においては、細胞種間でのCTCFの結合の差異はヌクレオソームの位置の違いによるものであることが示されている^[24]。一部の遺伝子では、メチル化によるCTCFの結合部位の喪失が男性不妊などのヒトの疾患に関係していることが判明している^[18]。

タンパク質間相互作用

CTCF自身はホモ二量体を形成する^[13]。この活性はCTCFがループを形成する機構としての可能性の1つである。

CTCFはYボックス結合タンパク質1（英語版）と相互作用することが示されている^[25]。また、CTCFはコヒーシンと共局在し、CTCFによって組織された抑制ループ構造が安定化される^[26]。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000102974 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005698 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ ^a ^b “An exceptionally conserved transcriptional repressor, CTCF, employs different combinations of zinc fingers to bind diverged promoter sequences of avian and mammalian c-myc oncogenes”. Mol. Cell. Biol. 16 (6): 2802–13. (June 1996). PMC 231272. PMID 8649389.
^ “CTCF physically links cohesin to chromatin”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (24): 8309–14. (June 2008). doi:10.1073/pnas.0801273105. PMC 2448833. PMID 18550811.
^ ^a ^b ^c “CTCF: master weaver of the genome”. Cell 137 (7): 1194–211. (June 2009). doi:10.1016/j.cell.2009.06.001. PMC 3040116. PMID 19563753.
^ “A novel sequence-specific DNA binding protein which interacts with three regularly spaced direct repeats of the CCCTC-motif in the 5'-flanking sequence of the chicken c-myc gene”. Oncogene 5 (12): 1743–53. (December 1990). PMID 2284094.
^ ^a ^b “Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions”. Nature 453 (7197): 948–51. (June 2008). doi:10.1038/nature06947. PMID 18463634.
^ “CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease”. Trends Genet. 17 (9): 520–7. (2001). doi:10.1016/S0168-9525(01)02366-6. PMID 11525835.
^ “The many roles of the transcriptional regulator CTCF”. Biochem. Cell Biol. 81 (3): 161–7. (2003). doi:10.1139/o03-052. PMID 12897849.
^ ^a ^b ^c “Global analysis of the insulator binding protein CTCF in chromatin barrier regions reveals demarcation of active and repressive domains”. Genome Res. 19 (1): 24–32. (2009). doi:10.1101/gr.082800.108. PMC 2612964. PMID 19056695.
^ ^a ^b “CTCF tethers an insulator to subnuclear sites, suggesting shared insulator mechanisms across species”. Mol. Cell 13 (2): 291–8. (January 2004). doi:10.1016/S1097-2765(04)00029-2. PMID 14759373.
^ “CTCF-dependent enhancer-blocking by alternative chromatin loop formation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (51): 20398–403. (December 2008). doi:10.1073/pnas.0808506106. PMC 2629272. PMID 19074263.
^ “Genome-wide studies of CCCTC-binding factor (CTCF) and cohesin provide insight into chromatin structure and regulation”. J. Biol. Chem. 287 (37): 30906–13. (September 2012). doi:10.1074/jbc.R111.324962. PMC 3438923. PMID 22952237.
^ “CTCF-promoted RNA polymerase II pausing links DNA methylation to splicing”. Nature 479 (7371): 74–9. (November 2011). doi:10.1038/nature10442. PMID 21964334.
^ ^a ^b “Analysis of the vertebrate insulator protein CTCF-binding sites in the human genome”. Cell 128 (6): 1231–45. (March 2007). doi:10.1016/j.cell.2006.12.048. PMC 2572726. PMID 17382889.
^ ^a ^b “Methylation loss at H19 imprinted gene correlates with methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples from infertile males”. Epigenetics 9 (9): 990–7. (September 2013). doi:10.4161/epi.25798. PMC 3883776. PMID 23975186.
^ “Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene”. Nature 405 (6785): 482–5. (May 2000). doi:10.1038/35013100. PMID 10839546.
^ “Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation”. Genome Res. 22 (9): 1680–8. (September 2012). doi:10.1101/gr.136101.111. PMC 3431485. PMID 22955980.
^ “CTCFBSDB: a CTCF-binding site database for characterization of vertebrate genomic insulators”. Nucleic Acids Res. 36 (Database issue): D83–7. (January 2008). doi:10.1093/nar/gkm875. PMC 2238977. PMID 17981843.
^ “Systematic discovery of regulatory motifs in conserved regions of the human genome, including thousands of CTCF insulator sites”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (17): 7145–50. (2007). doi:10.1073/pnas.0701811104. PMC 1852749. PMID 17442748.
^ “The insulator binding protein CTCF positions 20 nucleosomes around its binding sites across the human genome”. PLOS Genetics 4 (7): e1000138. (2008). doi:10.1371/journal.pgen.1000138. PMC 2453330. PMID 18654629.
^ “Genome-wide nucleosome positioning during embryonic stem cell development”. Nat Struct Mol Biol 19 (11): 1185–92. (2012). doi:10.1038/nsmb.2419. PMID 23085715.
^ “Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF”. J. Biol. Chem. 275 (38): 29915–21. (September 2000). doi:10.1074/jbc.M001538200. PMID 10906122.
^ “Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture”. Nature 467 (7314): 430–5. (September 2010). doi:10.1038/nature09380. PMC 2953795. PMID 20720539.

外部リンク

CCCTC-binding factor - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
FactorBook CTCF
Human CTCF genome location and CTCF gene details page in the UCSC Genome Browser.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000102974 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005698 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid8649389-5] “An exceptionally conserved transcriptional repressor, CTCF, employs different combinations of zinc fingers to bind diverged promoter sequences of avian and mammalian c-myc oncogenes”. Mol. Cell. Biol. 16 (6): 2802–13. (June 1996). PMC 231272. PMID 8649389.

[pmid18550811-6] “CTCF physically links cohesin to chromatin”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (24): 8309–14. (June 2008). doi:10.1073/pnas.0801273105. PMC 2448833. PMID 18550811.

[Phillips_Corces_2009-7] “CTCF: master weaver of the genome”. Cell 137 (7): 1194–211. (June 2009). doi:10.1016/j.cell.2009.06.001. PMC 3040116. PMID 19563753.

[pmid2284094-8] “A novel sequence-specific DNA binding protein which interacts with three regularly spaced direct repeats of the CCCTC-motif in the 5'-flanking sequence of the chicken c-myc gene”. Oncogene 5 (12): 1743–53. (December 1990). PMID 2284094.

[Guelen_2008-9] “Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions”. Nature 453 (7197): 948–51. (June 2008). doi:10.1038/nature06947. PMID 18463634.

[pmid11525835-10] “CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease”. Trends Genet. 17 (9): 520–7. (2001). doi:10.1016/S0168-9525(01)02366-6. PMID 11525835.

[pmid12897849-11] “The many roles of the transcriptional regulator CTCF”. Biochem. Cell Biol. 81 (3): 161–7. (2003). doi:10.1139/o03-052. PMID 12897849.

[pmid19056695-12] “Global analysis of the insulator binding protein CTCF in chromatin barrier regions reveals demarcation of active and repressive domains”. Genome Res. 19 (1): 24–32. (2009). doi:10.1101/gr.082800.108. PMC 2612964. PMID 19056695.

[Yusufzai_2004-13] “CTCF tethers an insulator to subnuclear sites, suggesting shared insulator mechanisms across species”. Mol. Cell 13 (2): 291–8. (January 2004). doi:10.1016/S1097-2765(04)00029-2. PMID 14759373.

[pmid19074263-14] “CTCF-dependent enhancer-blocking by alternative chromatin loop formation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (51): 20398–403. (December 2008). doi:10.1073/pnas.0808506106. PMC 2629272. PMID 19074263.

[pmid22952237-15] “Genome-wide studies of CCCTC-binding factor (CTCF) and cohesin provide insight into chromatin structure and regulation”. J. Biol. Chem. 287 (37): 30906–13. (September 2012). doi:10.1074/jbc.R111.324962. PMC 3438923. PMID 22952237.

[pmid21964334-16] “CTCF-promoted RNA polymerase II pausing links DNA methylation to splicing”. Nature 479 (7371): 74–9. (November 2011). doi:10.1038/nature10442. PMID 21964334.

[pmid17382889-17] “Analysis of the vertebrate insulator protein CTCF-binding sites in the human genome”. Cell 128 (6): 1231–45. (March 2007). doi:10.1016/j.cell.2006.12.048. PMC 2572726. PMID 17382889.

[Rotondo_2013-18] “Methylation loss at H19 imprinted gene correlates with methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples from infertile males”. Epigenetics 9 (9): 990–7. (September 2013). doi:10.4161/epi.25798. PMC 3883776. PMID 23975186.

[pmid10839546-19] “Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene”. Nature 405 (6785): 482–5. (May 2000). doi:10.1038/35013100. PMID 10839546.

[pmid22955980-20] “Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation”. Genome Res. 22 (9): 1680–8. (September 2012). doi:10.1101/gr.136101.111. PMC 3431485. PMID 22955980.

[pmid17981843-21] “CTCFBSDB: a CTCF-binding site database for characterization of vertebrate genomic insulators”. Nucleic Acids Res. 36 (Database issue): D83–7. (January 2008). doi:10.1093/nar/gkm875. PMC 2238977. PMID 17981843.

[pmid17442748-22] “Systematic discovery of regulatory motifs in conserved regions of the human genome, including thousands of CTCF insulator sites”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (17): 7145–50. (2007). doi:10.1073/pnas.0701811104. PMC 1852749. PMID 17442748.

[pmid18654629-23] “The insulator binding protein CTCF positions 20 nucleosomes around its binding sites across the human genome”. PLOS Genetics 4 (7): e1000138. (2008). doi:10.1371/journal.pgen.1000138. PMC 2453330. PMID 18654629.

[Teif-24] “Genome-wide nucleosome positioning during embryonic stem cell development”. Nat Struct Mol Biol 19 (11): 1185–92. (2012). doi:10.1038/nsmb.2419. PMID 23085715.

[pmid10906122-25] “Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF”. J. Biol. Chem. 275 (38): 29915–21. (September 2000). doi:10.1074/jbc.M001538200. PMID 10906122.

[pmid20720539-26] “Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture”. Nature 467 (7314): 430–5. (September 2010). doi:10.1038/nature09380. PMC 2953795. PMID 20720539.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

CTCF

発見

機能

活性