C-Jun N末端キナーゼ

→「分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ」も参照
mitogen-activated protein kinase 8
識別子
略号 MAPK8
他の略号 JNK1, PRKM8
Entrez（英語版） 5599
HUGO 6881
OMIM 601158
RefSeq NM_002750
UniProt P45983
他のデータ
遺伝子座 Chr. 10 q11.2
テンプレートを表示
mitogen-activated protein kinase 9
識別子
略号 MAPK9
他の略号 JNK2, PRKM9
Entrez（英語版） 5601
HUGO 6886
OMIM 602896
RefSeq NM_002752
UniProt P45984
他のデータ
遺伝子座 Chr. 5 q35
テンプレートを表示
mitogen-activated protein kinase 10
識別子
略号 MAPK10
他の略号 JNK3, PRKM10
Entrez（英語版） 5602
HUGO 6872
OMIM 602897
RefSeq NM_002753
UniProt P53779
テンプレートを表示

c-Jun N末端キナーゼ（英: c-Jun N-terminal kinase、略称: JNK）は、c-Junに結合し、その転写活性化ドメイン内に位置するセリン63番と73番をリン酸化するプロテインキナーゼとして同定されたタンパク質である。JNKはMAPKファミリーに属し、サイトカイン、紫外線照射、熱ショック、浸透圧ショックなどのストレス刺激に応答する。また、T細胞の分化やアポトーシス経路にも関与している。JNKはキナーゼサブドメインVIIIに位置するThr-Pro-Tyrモチーフのスレオニンとチロシンが二重にリン酸化されることで活性化される。活性化は2種類のMAPKK、MKK4（英語版）とMKK7（英語版）によって行われ、セリン/スレオニンホスファターゼとチロシンホスファターゼによって不活性化される[1]。

アイソフォーム

JNKは3つの遺伝子に由来する10種類のアイソフォーム（MAPK8（英語版） [JNK1、4種類]、MAPK9（英語版） [JNK2、4種類]、MAPK10（英語版） [JNK3、2種類]）から構成される[2]。各遺伝子からは、3'末端のコーディング領域がどのようにプロセシングされるかに依存して、46 kDaまたは55 kDaのプロテインキナーゼが発現する。46 kDaと55 kDaのアイソフォームの機能的差異は記載されていない。さらにJNK1とJNK2の転写産物は選択的スプライシングが行われ、JNK1-α、βと JNK2-α、βが生じる。アイソフォーム間でのタンパク質基質との相互作用の差異は、キナーゼドメイン内の2つのエクソンが相互排他的に利用されることに由来するものである[1]。

JNKは次のような組織分布を示す。

  • JNK1とJNK2は全ての細胞や組織に存在する。
  • JNK3は主に脳に存在するが、心臓や精巣にも存在する[3]。

機能

炎症シグナル、活性酸素種レベルの変化、紫外線照射、タンパク質合成阻害剤など、さまざまなストレス刺激がJNKを活性化する。ストレス感受性のプロテインホスファターゼの不活性化がJNKの活性化の方法の1つである可能性があり、通常時には特定のホスファターゼがJNK自身の活性やJNKの活性化に関連したタンパク質の活性を阻害している[4]。

JNK1はアポトーシス、神経変性、細胞分化、増殖、炎症、そしてRANTES、IL-8、GM-CSFなど、AP-1を介したサイトカイン産生に関与している[5]。

p75NTR（英語版）へのニューロトロフィンの結合はJNKシグナルを活性化し、発生中の神経細胞のアポトーシスを引き起こす。JNKは一連の中間体を介してp53を活性化し、p53がBaxを活性化することでアポトーシスが開始される。TrkA（英語版）はp75NTRを介したJNK経路のアポトーシスを阻害する[6]。JNKはBimのスプライシングアイソフォームの1つであるBim-ELを直接リン酸化し、Bim-ELのアポトーシス活性を活性化することもできる。アポトーシスにはJNKの活性化が必要であるが、JNKの標的の1つであるc-Junは常に必要とされるわけではない[7]。

DNA修復

真核生物のDNAのクロマチンへのパッケージングは、DNAに基づく過程の中で、酵素を作用部位へリクルートする必要がある全ての過程にとって障壁となっている。一例として、DNA二本鎖切断の修復にはクロマチンのリモデリングが必要である[8]。クロマチン構造の緩和はDNA損傷部位で迅速に行われるが[9]、その最初期の段階ではJNKによるSIRT6のセリン10番残基のリン酸化が行われ、この段階は二本鎖切断の効率的な修復に必要である[10]。SIRT6のセリン10番のリン酸化はSIRT6の損傷部位への移動を促進し、SIRT6はPARP1を損傷部位へリクルートしてモノADPリボシル化する[10]。PARP1の損傷部位への蓄積は損傷後1.6秒以内に最大蓄積量の半量に達する[11]。PARP1による反応産物であるポリADPリボース鎖にはクロマチンリモデリング因子であるALC1が迅速に結合し[9]、おそらくALC1の作用によって10秒以内にクロマチンの緩和は最大値の半値に達する[9]。その結果DNA修復酵素MRE11のリクルートが可能となり、13秒以内にDNA修復が開始される[11]。

転写共役ヌクレオチド除去修復（TC-NER）の過程におけるDNAの紫外線反応産物の除去は、JNKによるDGCR8（英語版）のセリン153番のリン酸化に依存している[12]。通常DGCR8はmiRNAの生合成に機能していることが知られているが、DGCR8依存的な光反応産物の除去に際してmiRNA生成活性は必要ではない[12]。ヌクレオチド除去修復は過酸化水素によるDNAの酸化損傷の修復にも必要であり、DGCR8が枯渇した細胞では過酸化水素に対する感受性が高くなる[12]。

老化

ショウジョウバエDrosophilaでは、JNKシグナル伝達を強化する変異体は酸化損傷の蓄積が少なくなり、野生型よりも長寿となる[13][14]。

線虫Caenorhabditis elegansでは、JNK-1の機能喪失変異は寿命を短縮する一方、野生型JNK-1の発現の増幅は寿命を40%伸長する[15]。JNK-1を過剰発現した線虫では、酸化ストレスやその他のストレスに対する耐性が大きく増加する[15]。

出典

  1. ^ a b “Signal transduction by the c-Jun N-terminal kinase (JNK)--from inflammation to development”. Curr. Opin. Cell Biol. 10 (2): 205–19. (April 1998). doi:10.1016/S0955-0674(98)80143-9. PMID 9561845. 
  2. ^ “Context-specific inhibition of JNKs: overcoming the dilemma of protection and damage”. Br. J. Pharmacol. 26 (9): 455–61. (2005). doi:10.1016/j.tips.2005.07.006. PMID 16054242. 
  3. ^ “The Functional Contrariety of JNK”. Mol. Carcinog. 46 (8): 591–8. (August 2007). doi:10.1002/mc.20348. PMC 2832829. PMID 17538955. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832829/. "The protein products of jnk1 and jnk2 are believed to be expressed in every cell and tissue type, whereas the JNK3 protein is found primarily in brain and to a lesser extent in heart and testis" 
  4. ^ “JNK: a key modulator of intracellular signaling”. Biochemistry Mosc. 69 (8): 844–54. (August 2004). doi:10.1023/B:BIRY.0000040215.02460.45. PMID 15377263. 
  5. ^ “Role of c-jun N-terminal kinase in the induced release of GM-CSF, RANTES and IL-8 from human airway smooth muscle cells”. Br. J. Pharmacol. 139 (6): 1228–34. (July 2003). doi:10.1038/sj.bjp.0705345. PMC 1573939. PMID 12871843. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1573939/. 
  6. ^ Aloyz, R. S.; Bamji, S. X.; Pozniak, C. D.; Toma, J. G.; Atwal, J.; Kaplan, D. R.; Miller, F. D. (1998). “P53 is essential for developmental neuron death as regulated by the TrkA and p75 neurotrophin receptors”. The Journal of Cell Biology 143 (6): 1691–2303. doi:10.1083/jcb.143.6.1691. PMC 2132983. PMID 9852160. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2132983/. 
  7. ^ Becker, E. B.; Howell, J.; Kodama, Y.; Barker, P. A.; Bonni, A. (2004). “Characterization of the c-Jun N-terminal kinase-BimEL signaling pathway in neuronal apoptosis”. The Journal of Neuroscience 24 (40): 8762–8770. doi:10.1523/JNEUROSCI.2953-04.2004. PMC 6729963. PMID 15470142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6729963/. 
  8. ^ “Chromatin remodeling, DNA damage repair and aging”. Curr. Genomics 13 (7): 533–47. (2012). doi:10.2174/138920212803251373. PMC 3468886. PMID 23633913. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3468886/. 
  9. ^ a b c “The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage”. Mol. Biol. Cell 27 (24): 3791–3799. (2016). doi:10.1091/mbc.E16-05-0269. PMC 5170603. PMID 27733626. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5170603/. 
  10. ^ a b “JNK Phosphorylates SIRT6 to Stimulate DNA Double-Strand Break Repair in Response to Oxidative Stress by Recruiting PARP1 to DNA Breaks”. Cell Rep 16 (10): 2641–50. (2016). doi:10.1016/j.celrep.2016.08.006. PMC 5089070. PMID 27568560. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5089070/. 
  11. ^ a b “PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites”. J. Biol. Chem. 283 (2): 1197–208. (2008). doi:10.1074/jbc.M706734200. PMID 18025084. 
  12. ^ a b c “DGCR8 Mediates Repair of UV-Induced DNA Damage Independently of RNA Processing”. Cell Rep 19 (1): 162–174. (2017). doi:10.1016/j.celrep.2017.03.021. PMC 5423785. PMID 28380355. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5423785/. 
  13. ^ “JNK signaling confers tolerance to oxidative stress and extends lifespan in Drosophila”. Dev. Cell 5 (5): 811–6. (2003). doi:10.1016/s1534-5807(03)00323-x. PMID 14602080. 
  14. ^ “JNK extends life span and limits growth by antagonizing cellular and organism-wide responses to insulin signaling”. Cell 121 (1): 115–25. (2005). doi:10.1016/j.cell.2005.02.030. PMID 15820683. 
  15. ^ a b “JNK regulates lifespan in Caenorhabditis elegans by modulating nuclear translocation of forkhead transcription factor/DAF-16”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (12): 4494–9. (2005). Bibcode: 2005PNAS..102.4494O. doi:10.1073/pnas.0500749102. PMC 555525. PMID 15767565. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC555525/. 

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