Di origini franco-irlandesi, Zooey Deschanel è figlia del direttore della fotografia Caleb Deschanel e dell'attrice Mary Jo Deschanel; ha una sorella maggiore, Emily, anche lei attrice. Le è stato dato il nome del personaggio maschile del romanzo di J. D. SalingerFranny e Zooey. Studia recitazione presso la Crossroads School di Santa Monica e successivamente frequenta la Northwestern University, abbandonando però gli studi dopo solo sette mesi per intraprendere definitivamente la carriera di attrice.
Nel 2007 Zooey fonda, assieme al cantante statunitense M. Ward, il duo She & Him. L'attrice e Ward si erano conosciuti per la prima volta nel 2007 sul set del film American Sunshine, per lavorare alla cover di una brano di Richard e Linda Thompson, che il regista chiese ai due di cantare durante i titoli di coda del film ora citato. Così, nacque la proficua collaborazione tra i due, all'inizio svolta solamente per e-mail (mentre Zooey abitava a Los Angeles, California, Ward viveva nell'Oregon), che li ha portati il 18 marzo 2008 a pubblicare il loro primo album intitolato Volume One.
Zooey ha cantato alcuni brani per il film Elf - Un elfo di nome Buddy e ha composto al pianoforte Bittersuite, tema del film Winter Passing. Oltre a cantare Zooey suona il pianoforte e l'ukulele.
Il 27 marzo 2010 è uscito il secondo album di She & Him: Volume Two che, dopo Volume one, presenta altre 13 tracce inedite. Nel 2011 è uscito l'album natalizio A Very She & Him Christmas. Nel 2013 è uscito il terzo album del duo, con il nome Volume 3, mantenendo il trend dei due precedenti album di inediti del duo.
Nel 2014 Zooey e M.Ward hanno pubblicato un album di cover, Classics, su etichetta Columbia Records, che offre tredici cover di altrettante canzoni di successo, fra le quali Stars fell on Alabama, She e We'll meet again. Il 28 ottobre 2016 è uscito un loro secondo album natalizio, Christmas Party.
Il 28 dicembre 2008 Zooey ha annunciato il suo fidanzamento con Ben Gibbard, il cantante del gruppo indie Death Cab for Cutie[2], che ha poi sposato il 19 settembre 2009. Il 1º novembre 2011, dopo 2 anni di matrimonio, annunciano la loro separazione consensuale; il 12 dicembre 2012 divorziano definitivamente.
Dal 2012 al 2014 è stata legata sentimentalmente allo sceneggiatore Jamie Linden.
Nell'agosto 2014 si è legata al produttore cinematografico Jacob Pechenik, anche produttore del film del 2015 di Barry LevinsonRock the Kasbah, avente fra gli attori protagonisti la stessa Zooey. I due si sono sposati il 21 giugno 2015. Il mese successivo è nata la loro primogenita, Elsie Otter Pechenik.[3] Sempre nel 2015 Zooey, che sempre si era definita agnostica, ha annunciato di essersi convertita all'ebraismo, "per amore verso il marito, Jacob Pechenik", anch'egli ebreo, e non per una particolare vocazione religiosa. Nel maggio 2017, la Deschanel e il marito hanno avuto il loro secondogenito, Charlie Wolf.
Il 7 settembre 2019, dopo 4 anni di matrimonio con Jacob Pechenik, i due si sono separati consensualmente. In seguito si è legata al co-conduttore Jonathan Silver Scott che, con suo fratello gemello Drew, è protagonista di Fratelli in affari.[4]
2012 - Miglior attrice in una serie televisiva commedia per l'episodio Parks and Recreation della serie televisiva New Girl (condiviso con Amy Poehler)
2013 - Candidatura come miglior attrice in una serie televisiva commedia per New Girl
