Dopo il successo delle Europee del 2004 con il Nuovo Psi socialisti uniti per l'Europa con la costituzione del Governo Berlusconi III, viene promosso Ministro per l'attuazione del programma di governo, carica che mantiene dal 23 aprile 2005 fino alla fine della XV Legislatura nel 2006. Al V Congresso dell'ottobre del 2005 del Nuovo PSI, che sancisce una spaccatura perentoria fra due opposte fazioni, l'una guidata dal segretario nazionale Gianni De Michelis, favorevole a rimanere nella CdL, e l'altra da Bobo Craxi, favorevole a passare col centro-sinistra, Caldoro si schiera a sostegno del primo. Tuttavia, con il successivo svolgimento del consiglio nazionale, Caldoro è al centro di un "terzo fronte" all'interno del partito, che sceglie di stare con De Michelis per evitare altre spaccature, ma non ne condivide la linea politica. I due si astengono dal voto per la riconferma del segretario.
Nella primavera del 2007 Caldoro contrasta la scelta di De Michelis di prendere parte al progetto Costituente Socialista insieme coi Socialisti Democratici Italiani, giungendo ad una divisione del partito. Svolge, grazie al determinante contributo di Antonino Di Trapani e di Franco Spedale, che lo spingono fortemente ad andare avanti, con la sua componente maggioritaria un congresso il 23 e 24 giugno all'Hotel Midas di Roma che lo designa Segretario Nazionale del Nuovo PSI. Successivamente, assume la direzione politica del giornale di partito Socialista Lab.
Nel 2008, in occasione dell'annuncio da parte del leader del centrodestra Silvio Berlusconi della creazione di un nuovo soggetto unitario della coalizione Il Popolo della Libertà, aderisce fin dal principio al processo costitutivo del nuovo partito col Nuovo PSI. Alle elezioni politiche del 2008 viene candidato, in quanto Segretario Nazionale del Nuovo PSI, all'interno delle liste del PdL nella circoscrizione Campania 1 come terzo in lista dopo Silvio Berlusconi e Gianfranco Fini, viene eletto e aderisce al gruppo del PdL alla Camera. Con il suo Nuovo PSI è fra i fondatori nel marzo del 2009 del Popolo della Libertà e lui stesso fa parte della Direzione Nazionale del nuovo partito.
La vittoria viene conseguita con il 54,25% dei voti contro il 43,04% del suo principale sfidante, Vincenzo De Luca (PD) (Roberto Fico resta all'1,34% e Paolo Ferrero all'1,35%), e Caldoro diventa il nuovo Presidente della Regione Campania.[3] Il dato elettorale lo vede vincente in quattro province campane, ossia: Napoli, Caserta, Avellino, Benevento, mentre nella provincia di Salerno vede una sconfitta, in particolare nel capoluogo, con il 72,5% dei voti a sostegno del suo principale sfidante Vincenzo De Luca. Il seguente 17 aprile è proclamato presidente dalla Corte d'Appello di Napoli. Appena eletto, per risanare il debito della Campania nomina assessore al bilancio il Generale della Finanza Gaetano Giancane, a capo dell'Asl di Napoli il Generale Maurizio Scoppa ed infine all'Asl di Salerno il Colonnello dei Carabinieri Maurizio Bertoletti.
Nel 2011 nomina a capo dell’azienda dei trasporti della regione, l'Ente Autonomo Volturno, Nello Polese, ex socialista ed ex sindaco di Napoli, coinvolto nella vicenda di Tangentopoli ma sempre assolto, nonché coordinatore delle strategie politiche e king maker della campagna elettorale di Caldoro del 2010[4]. Sempre nello stesso anno approva assieme a Polese e l'assessore ai trasporti Sergio Vetrella una manovra che sopprime circa 40.000 corse tra treni e bus, riduce gli orari di esercizio da 5:00/22:00 a 7:00/21:00, e aumenta il costo dei biglietti, in particolare nel tragitto dalla costiera sorrentina a Napoli, il tutto per colmare un debito di 500 milioni di euro verificato dopo un servizio ispettivo del Mef a seguito dello sforamento dell'amministrazione a guida di Antonio Bassolino[5].
Nel 2012 delibera una norma "in materia di tutela e valorizzazione del paesaggio in Campania", introducendo il concetto di "ecoconto" oggetto di discussioni con le associazioni ambientaliste e culturali come Legambiente.
Il Nuovo Psi conferma il patto federativo con la rinata Forza Italia ed il 24 marzo 2014 diventa membro del Comitato di Presidenza del partito. Inoltre, viene eletto vicepresidente della Conferenza Stato-Regioni in quota centrodestra, in seguito all'elezione di Sergio Chiamparino alla presidenza (in sostituzione del dimissionario Vasco Errani).
Alle elezioni regionali in Campania del 2015 viene ricandidato alla presidenza della Regione per un secondo mandato ancora contro lo sfidante Vincenzo De Luca e contro la candidata del Movimento 5 Stelle Valeria Ciarambino, sostenuto da Forza Italia, Fratelli d'Italia, Nuovo Centrodestra, Popolari per l'Italia, Popolari per il Sud, Noi Sud e le liste Caldoro Presidente, Mai più terra dei fuochi e Vittime della Giustizia e del Fisco, fondando la propria campagna elettorale su quanto fatto nei cinque anni di governo appena trascorsi. Il 31 maggio perde le elezioni regionali con il 38,38%, sconfitto da De Luca (41,15%) per 66.000 voti a seguito del passaggio dell'Udc di De Mita, all'ultimo momento, nelle file di De Luca così garantendo l'elezione al sindaco di Salerno. Anche in queste elezioni vince nella somma di tutte le Province ma quella di Salerno offre un plebiscito a De Luca che vince le elezioni al fotofinish.
All'opposizione in Consiglio regionale e terza candidatura alla presidenza della Regione
Il 22 giugno 2020 viene ufficialmente candidato per la terza volta dal centro-destra alle elezioni regionali in Campania, ottenendo l'appoggio anche di Fratelli d’Italia assieme alla Lega;[7] è sostenuto anche da Cambiamo!, UDC, Nuovo PSI, Alleanza di Centro, Campo Sud, sfidando per la terza volta Vincenzo De Luca, presidente uscente, e per la seconda volta Valeria Ciarambino dei 5 Stelle. Presenterà infine sei liste: Forza Italia, Lega, Fratelli d'Italia, Caldoro Presidente - UDC (con anche esponenti di Cambiamo! e del Nuovo PSI),[8] Alleanza di Centro e "Identità Meridionale - Macroregione Sud".[9] Viene sconfitto nuovamente da De Luca, che è rieletto con il 69,48% dei voti contro il 18,06% di Caldoro.[10]
Candidatura al Senato e l’abbandono di Forza Italia
Agli inizi di novembre 2022 annuncia di lasciare Forza Italia, in polemica con la gestione delle nomine di ministri e sottosegretari del governo Meloni. La questione posta è "l'enorme problema politico" rappresentato dall'assenza del Sud, e dunque di esponenti meridionali del partito di Forza Italia, nelle principali cariche, i cinque Ministri e i due capigruppo in Parlamento. Il 17 novembre l'esecutivo nazionale del Nuovo PSI presieduto dal segretario nazionale Lucio Barani e dal presidente Stefano Caldoro hanno annunciato la fine del patto federativo con Forza Italia[13].
Ha sposato Annamaria Colao, professoressa ordinaria di endocrinologia, ed è padre di una figlia.
Vicende giudiziarie
Influenza della P3 per screditare la sua candidatura a presidente della Regione Campania
Nel luglio 2010 l'imprenditore Flavio Carboni, coinvolto a Roma in un'inchiesta che punta a scoperchiare una cupola che avrebbe avuto interesse nella gestione degli appalti sull'energia eolica in Sardegna, e che vede indagato anche il presidente PdL della SardegnaUgo Cappellacci, è stato arrestato, insieme a Pasquale Lombardi, geometra ed ex esponente della Democrazia Cristiana nonché ex sindaco del suo paese di origine, in provincia di Avellino, e all'imprenditore Arcangelo Martino, ex assessore comunale di Napoli. A tali personaggi i pm romani contestano, inoltre, l'accusa di aver esercitato presunte pressioni sui giudici della Corte Costituzionale al fine di favorire la legittimità del Lodo Alfano, di aver sostenuto la riammissione della lista civica regionale "Per la Lombardia" (che appoggiava il candidato di centrodestra per le elezioni regionali del 2010 poi eletto presidente della regione Lombardia Roberto Formigoni) e, infine, di aver favorito la nomina a presidente della Corte d'appello di Milano del pm Alfonso Marra (poi, effettivamente, nominato a questa carica). Essi avrebbero favorito anche la posizione di Cosentino come candidato presidente di centrodestra per la Campania alle elezioni regionali del 2010.[14] Avrebbero inoltre operato alla creazione di un dossier diffamatorio che avrebbe dipinto Caldoro, agli occhi dell'opinione pubblica, come frequentatore di transessuali. In una conversazione intercettata del 21 gennaio 2010 tra Arcangelo Martino e lo stesso sottosegretario, i due vengono ascoltati mentre convengono sul fatto che, malgrado le segnalazioni sui presunti e falsi scandali che avrebbero potuto coinvolgere l'aspirante presidente campano, i leader del Pdl insistono sulla candidatura di Caldoro alla Presidenza della Regione Campania[15]
Il presidente della Regione ha annunciato di essere pronto a revocare l'incarico al suo assessore all'Avvocatura Ernesto Sica, il quale, l'11 luglio, dopo un lungo incontro con Caldoro, ha ribadito la sua innocenza, salvo poi, sotto le pressioni da parte dell'ala finiana,[16] rassegnare le dimissioni dal suo incarico.[17]
Successivamente ad una denuncia, nel marzo 2015 Stefano Caldoro viene indagato dalla Procura di Napoli per abuso d'ufficio nell'ambito di un'inchiesta sul trasporto pubblico locale riguardante la società di trasporti e raccolta rifiuti CLP, più volte interdetta per mafia e, infine, commissariata nel febbraio 2015 su richiesta dell'Autorità nazionale anticorruzione.[20] La giunta regionale, presieduta da Caldoro, ha prorogato gli affidamenti degli appalti di trasporto pubblico alla CLP, quando questa era già stata raggiunta da due interdittive antimafia, quindi, secondo la procura, in contrasto con le leggi nazionali e comunitarie in materia di aggiudicazione dei contratti per il servizio pubblico.[21]
Il procedimento successivamente venne archiviato dalla Procura di Napoli[senza fonte].
Inchiesta sul servizio idrico
A dicembre 2023 viene inviato a dedurre dalla Finanza per presunte irregolarità che sarebbero state commesse dal 2013 al 2018 nella gestione del servizio idrico integrato e che avrebbero causato un danno erariale di circa 90 milioni di euro.[22]
