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Il propranololo è un principio attivobetabloccante non selettivo, di indicazione specifica contro l'ipertensione e le forme di angina. Fu il primo prodotto efficace betabloccante. La forma generica con cui è commercializzato è propranololo cloridrato.
Il propranololo fu ottenuto dai precursori degli antagonisti dei recettori β-adrenergici dicloroisoprenalina e pronetalolo. La modifica strutturale fondamentale, alla base praticamente di tutti i betabloccanti successivi, fu l'inserzione di un legame etereo tra il naftene e il resto della molecola rispetto alla struttura ariletanolamminica del pronetalolo. Ciò aumentò la potenza del composto e sembrò aver eliminato la carcinogenesi riscontrata nei modelli animali per quanto riguardava il pronetalolo.[2][3]
Attualmente per il trattamento dell'ipertensione sono utilizzati nuovi betabloccanti, più selettivi, quali ad esempio il nebivololo.
Farmacocinetica
Il propranololo è assorbito rapidamente e quasi completamente (~90%). Il picco dei livelli plasmatici è raggiunto circa dopo 1-3 ore dall'assunzione per via orale. Nonostante l'assorbimento completo, la biodisponibilità del propranololo è molto variabile (~25%) in quanto il fegatometabolizza gran parte del principio attivo (effetto first-pass). La somministrazione durante o subito dopo i pasti sembra aumentare il livello di biodisponibilità. In caso di insufficienza epatica, di flusso ematico diminuito o in seguito all'assunzione di farmaci inibitori degli enzimi epatici, la presenza di propranololo nella circolazione sistemica può risultare accresciuta.
Anche il suo principale metabolita, ossia il 4-idrossipropranololo, con un'emivita maggiore (5,2-7,5 ore rispetto alle 3-4 ore del propranololo), è farmacologicamente attivo.
Il propranololo è una sostanza altamente lipofila, che pertanto riesce a raggiungere alte concentrazioni nel cervello. L'effetto di una singola dose orale è quindi più lungo dell'emivita del principio attivo, e può raggiungere anche le 12 ore, se la dose è sufficientemente elevata (ad esempio 80 mg). La concentrazione plasmatica effettiva si aggira tra i 10 e i 100 ng/ml.
Il principio attivo ha effetti tossici in una concentrazione plasmatica superiore ai 2000 ng/ml.
Farmacodinamica
Il propranololo è un betabloccante non selettivo. Ossia, blocca l'azione dell'adrenalina sui recettori adrenergici sia β1 sia β2 del cuore. Così facendo riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa, in pratica il lavoro del muscolo cardiaco. A differenza di altri betabloccanti, il propranololo non è in grado di attivare parzialmente i recettori β qualora i livelli di catecolamine siano insufficienti (ossia non ha attività simpaticomimetica). Il propranololo non interagisce con i recettori α adrenergici.
L'enantiomero S-(-) ha caratteristiche parzialmente agoniste per i recettori adrenergici. Probabilmente a causa della sua azione sul recettore adrenergico α1, il racemo e i singoli enantiomeri del propranololo hanno mostrato un'azione simile alla cocaina nei topi, in particolare il più potente si è rivelato l'S-(-)propranololo. Si è anche osservato che il propranololo ha un effetto inibitorio sul trasportatore della noradrenalina, stimola il rilascio di quest'ultima e ha attività parzialmente antagonista per i recettori della serotonina. I primi due sono effetti indiretti, mentre l'ultimo è un effetto diretto.[4]
Entrambi gli enantiomeri del principio attivo hanno effetto anestetico locale (topico).
Indicazioni
Una capsula da 80 mg di propranololo
Il propranololo è utilizzato in diversi casi quali:
Il propranololo presenta numerosi usi off-label e ultimamente sta venendo sperimentato per il trattamento di vari altri disturbi.
Spesso viene usato da musicisti e oratori per evitare il panico da palco (ansia da pubblico). A volte i chirurghi lo assumono per evitare il tremore naturale delle mani durante le operazioni.[20]
Accelerare l'effetto terapeutico degli SSRI/SNRI grazie alle sue capacità agoniste all'aurorecettore 5HT1A.
Per quanto riguarda quest'ultimo, il propranololo inibisce gli effetti della noradrenalina, un neurotrasmettitore che rafforza il consolidamento della memoria. Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti a cui è somministrato propranololo subito dopo un'esperienza traumatizzante mostrano sintomi meno seri di disturbo post traumatico da stress rispetto a coloro i quali non han ricevuto il farmaco.[33] Tuttavia, i risultati di questi studi non si possono considerare conclusivi.[34] Inoltre, è in corso un notevole dibattito sul fatto se sia etico o meno l'utilizzo di farmaci per influenzare la memoria umana.[35]
Il propranololo è stato studiato anche, insieme a numerosi altri farmaci membrana-attivi, per possibili effetti sul Plasmodium falciparum e quindi per il trattamento della malaria. Tuttavia, effetti positivi in vitro non sono stati accompagnati da un'utile azione antiparassitaria in vivo contro Plasmodium vinckei[36] e Plasmodium yoelii nigeriensis.[37] Tuttavia uno studio singolo del 2006 ha mostrato che il propranololo può ridurre il dosaggio necessario dei farmaci esistenti, affinché siano efficaci contro P. falciparum, di 5-10 volte, suggerendo un uso combinato nelle terapie.[38]
Uno studio di coorte pubblicato nel 2017 con un numero limitato di pazienti, mostra come il farmaco sia significativamente in grado di rallentare la progressione del melanoma cutaneo dell'80%, aumentando il tasso di sopravvivenza dei pazienti.[39]
Controindicazioni e precauzioni d'uso
Il propranololo dovrebbe essere somministrato con cautela in pazienti che soffrono di:
Il farmaco dev'essere inoltre somministrato con cautela congiuntamente ad altri farmaci con effetti bradicardici e deve essere evitata l'interruzione brusca della sua somministrazione in quanto il paziente potrebbe andare incontro a ischemia miocardica. Il farmaco riduce inoltre la risposta sistemica alla somministrazione di adrenalina.
Il propranololo è controindicato per i pazienti che soffrono di:
Agendo indistintamente su tutti i recettori β-adrenergici, il propranololo presenta effetti indesiderati principalmente a livello cardiocircolatorio e respiratorio.
Diminuendo sostanzialmente il lavoro del miocardio può indurre bradicardia, ipotensione e portare all'insufficienza cardiaca. Tra gli altri effetti collaterali cardiocircolatori si hanno alterazioni del sistema di conduzione cardiaco, vasocostrizione periferica e trombocitopenia.
A livello respiratorio il propranololo può provocare broncospasmo e dispnea.
La somministrazione di propranololo può portare al peggioramento di psoriasi e alopecia preesistenti, e raramente alla comparsa di rash e di secchezza oculare.
Dosaggi
La posologia specifica viene rimandata al medico cardiologo, di seguito vengono indicate le dosi medie e massime.
La somministrazione per via endovenosa dovrebbe limitarsi ai casi di aritmie pericolose per la vita e nei pazienti sotto anestesia. I parametri vitali del paziente devono essere strettamente monitorati.
Nei pazienti che soffrono di insufficienza epatica o renale, così come nelle donne incinte e durante l'allattamento, i dosaggi orali dovrebbero essere ridotti.
Trattamento di emergenza
In caso di emergenze dovute agli effetti collaterali del propranololo, solitamente viene somministrata atropina per via endovenosa. Altri trattamenti prevedono la somministrazione di glucagone o di isoprenalina.
Interazioni
I betabloccanti, incluso il propranololo, hanno un effetto potenziante su altri farmaci che diminuiscono la pressione sanguigna, o che diminuiscono la conduttività o la contrattività cardiache. In particolare, interazioni rilevanti dal punto di vista clinico si sono verificate con:
^Sigma Aldrich; rev. del 05.10.2012, riferita al racemo cloridrato
^Si era riscontrato che nei topi la somministrazione di pronetalolo era connessa con un'alta insorgenza di neoplasie maligne, specialmente linfosarcomi al timo. Si veda: G.E. Paget, Carcinogenic action of pronethalol, in British Medical Journal, vol. 2, n. 5367, 16 novembre 1963, pp. 1266-7, PMID14056902.
^Per un confronto tra alcune delle proprietà del pronetalolo e del propranololo si veda: J.W. Black, W A Duncan e R G Shanks, Comparison of some properties of pronethalol and propranolol, in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, vol. 25, n. 3, dicembre 1965, pp. 577-91, PMID9142411.
^ Borthne A, The treatment of glaucoma with propranolol (Inderal). A clinical trial., in Acta Ophthalmologica, vol. 54, n. 3, luglio 1976, pp. 291-300, PMID782144.
^ Kramer MS, Gorkin R, DiJohnson C, Treatment of neuroleptic-induced akathisia with propranolol: a controlled replication study, in The Hillside Journal of Clinical Psychiatry, vol. 11, n. 2, 1989, pp. 107-19, PMID2577308.
^ Koller WC, Herbster G, Adjuvant therapy of parkinsonian tremor, in Archives of neurology, vol. 44, n. 9, settembre 1987, pp. 921-3, PMID3619710.
^ Vieweg V, Pandurangi A, Levenson J, Silverman J, The consulting psychiatrist and the polydipsia-hyponatremia syndrome in schizophrenia, in Int J Psychiatry Med, vol. 24, n. 4, 1994, pp. 275–303, PMID7737786.
^ Kishi Y, Kurosawa H, Endo S, Is propranolol effective in primary polydipsia?, in Int J Psychiatry Med, vol. 28, n. 3, 1998, pp. 315–25, PMID9844835.
^La fluvoxamina rallenta il metabolismo del propranololo, portando quindi a livelli ematici di propranololo superiori alla norma. van Harten J, Overview of the pharmacokinetics of fluvoxamine, in Clin Pharmacokinet, 29 Suppl 1, 1995, pp. 1–9, PMID8846617.
