Il suo primo successo internazionale è arrivato nel 2004, con l'argento conquistato nel singolo ai campionati europei di nuoto. In seguito ha confermato tutto il suo talento, fino a vincere l'oro nella gara a squadre alle Olimpiadi di Pechino 2008 e altri due ori (duo e gara a squadre) quattro anni più tardi a Londra 2012. Dal 2007 al 2011 è stata per tre volte consecutive campionessa mondiale nel programma tecnico di singolo.
In seguito alla nascita di suo figlio Semyon, avvenuta nel 2013, Natal'ja Iščenko si è momentaneamente ritirata dall'attività agonistica. Ha fatto ritorno nel 2015 gareggiando in duo con Svetlana Romašina, guadagnando l'accesso ai Giochi olimpici di Rio de Janeiro 2016.[1] A distanza di quattro anni dai suoi ultimi titoli mondiali vinti, a Kazan' 2015 ha conquistato altri tre ori nel singolo (programma libero) e nelle due gare di duo (tecnico e libero). A Rio de Janeiro vince altre due medaglie d'oro olimpiche trionfando nel duo con Romašina, e ottenendo successivamente un altro primo posto nella gara a squadre.
Montréal 2005: oro nella gara a squadre e nel libero combinato, argento nel singolo.
Melbourne 2007: oro nel singolo (programma tecnico), nella gara a squadre (programma libero e tecnico) e nel libero combinato; argento nel singolo (programma libero).
Roma 2009: oro nel singolo (programma tecnico e libero), nel duo (programma libero) e nella gara a squadre (programma libero).
Shanghai 2011: oro nel singolo (programma libero e tecnico), nel duo (programma libero e tecnico), nella gara a squadre (programma libero) e nel libero combinato.
Kazan 2015: oro nel singolo (programma libero) e nel duo (programma tecnico e libero).
«Per il suo grande contributo allo sviluppo della cultura fisica e dello sport, dando ottimi risultati nello sport ai Giochi della XXIX Olimpiade di Pechino nel 2008» — 2 agosto 2009[2]
«Per il suo grande contributo allo sviluppo della cultura fisica e dello sport, dando ottimi risultati nello sport ai Giochi della XXX Olimpiade del 2012 a Londra» — 13 agosto 2012[3]
«Per alti meriti sportivi ai Giochi della XXXI Olimpiade nel 2016 a Rio de Janeiro (Brasile), ha dimostrato volontà di vincere e impegno» — 25 agosto 2016[4]