Nafarelin

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Nafarelin
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC66H83N17O13
Massa molecolare (u)1321,6344
Numero CAS76932-56-4
Numero EINECS686-425-8
Codice ATCH01CA02
PubChem25077649
DrugBankDBDB00666
SMILES
CC(C)CC(C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)NCC(=O)N)NC(=O)C(CC2=CC=CC3=CC=CC=C32)NC(=O)C(CC4=CC=C(C=C4)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC5=CNC6=CC=CC=C65)NC(=O)C(CC7=CN=CN7)NC(=O)C8CCC(=O)N8
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Spray nasale
Dati farmacocinetici
Emivitada 2,6 a 4 ore
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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Il nafarelin (conosciuto anche con il nome di nafarelina e D-Nal(2)6-LHRH) è un decapeptide di sintesi, analogo dei fattori di rilascio delle gonadotropine naturali (GnRH) e presenta proprietà simili alla gonadorelina.[1] La sostituzione della glicina in posizione 6 della gonadorelina con una D-naftilalanina aumenta l'idrofobia e rallenta la degradazione enzimatica della nafarelina. La nafarelina viene somministrata in dose singola, come spray nasale, e stimola la secrezione delle gonadotropine ipofisarie, LH e FSH, e di conseguenza stimola la secrezione degli ormoni steroidei delle ovaie e dei testicoli.

Farmacodinamica

In seguito ad una somministrazione quotidiana per un periodo di 3-4 settimane, si osserva una diminuzione della secrezione delle gonadotropine ipofisarie. Questo effetto sarebbe provocato dall'internalizzazione dei recettori per la gonadorelina. La diminuzione di LH e FSH in circolo a sua volta provoca una riduzione della sintesi di molecole steroidee da parte delle gonadi e quindi un'inibizione dell'effetto di queste molecole sui rispettivi tessuti bersaglio. Il blocco dell'asse ipofisi-gonadi risulta essere reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Questo fatto è confermato dalla ripresa di una normale ovulazione a distanza di circa 40 giorni dalla sospensione del trattamento.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione intranasale la nafarelina passa velocemente nella circolazione generale e la sua biodisponibilità è compresa tra 1,2% e 5,6%. In seguito alla somministrazione di singole dosi di 200 µg e di 400 µg si raggiungono i picchi di concentrazione plasmatica di 0,62 ng/ml e 1,5 ng/ml in circa 30 minuti. L'emivita della nafarelina è di circa 3 ore.[2] Il legame della nafarelina con le proteine plasmatiche, principalmente con l'albumina, è compreso tra 78% e 84%. Il GnRH naturale presenta invece un legame del 22-25%. La nafarelina viene eliminata sia per via renale (50%) che fecale (50%) essenzialmente sotto forma di metaboliti inattivi ottenuti principalmente tramite l'azione di peptidasi. Solo il 2-3% della nafarelina è escreto immodificato nelle urine.[3][4]

Usi clinici

Il nafarelin trova applicazione nelle endometriosi genitali ed extragenitali (dal I al IV stadio).[5][6][7] Il farmaco è efficace nel ridurre la sintomatologia dolorosa, le dimensioni dell'utero e il numero delle lesioni dell'endometrio.[8] L'esperienza clinica relativa al trattamento delle endometriosi è limitata a donne con più di 18 anni.[9][10][11] La durata del trattamento non deve superare i 6 mesi e non è perciò consigliato intraprendere una seconda cura con nafarelina o altri analoghi del GnRH. La nafarelina viene anche impiegata nella terapia dell'ipertrofia prostatica benigna per il suo effetto sull'epitelio ghiandolare al quale consegue una riduzione del volume prostatico. Viene inoltre utilizzata sia nella pubertà precoce che come contraccettivo in quanto inibisce l'ovulazione.

Nei fibromi e nei leiomiomi il farmaco riduce il volume della massa tumorale.[12][13][14][15] Tuttavia, il suo impiego in queste patologie può essere controindicato in quanto può provocare la trasformazione di un tumore benigno in maligno.

Dosi terapeutiche

La nafarelina è disponibile in commercio nella formulazione spray nasale.
Il trattamento delle endometriosi deve iniziare entro i primi 5 giorni del ciclo mestruale. La dose abituale è di 200 µg 2 volte al giorno per via intranasale: il paziente deve avere l'accortezza di alternare le narici. Per certe pazienti la dose giornaliera di 400 µg può risultare insufficiente per l'induzione dell'amenorrea. In questo caso la dose può essere raddoppiata (200 µg in entrambe le narici, 2 volte al giorno). In ogni caso è importante rispettare la doppia somministrazione quotidiana.
Come anticoncezionale vengono somministrati 125 o 250 µg di nafarelina al giorno.[16][17]
Nel trattamento dei fibromi la dose è di 800 µg al giorno. In caso di ipertrofia prostatica la dose prevista è di 400 µg al giorno.[18] La durata massima dei vari trattamenti è di 6 mesi in quanto la nafarelina può provocare osteoporosi.

Effetti collaterali ed indesiderati

La nafarelina può causare vampate di calore, cefalea, modificazione della libido, secchezza vaginale, instabilità emozionale, mialgie, riduzione del volume mammario ed alterazioni a carico dell'osso: dopo 6 mesi di trattamento sono osservabili notevoli riduzioni della densità ossea.[19][20] Il ripristino dell'osso normalmente avviene con l'interruzione della terapia.[21]
A causa della via di somministrazione, il farmaco provoca irritazione della mucosa nasale, che talvolta può eveolvere verso forme di sinusite.[22] Sono stati riscontrati casi di ipersensibilità immediata probabilmente legati alla nafarelina.

Controindicazioni

La nafarelina è controindicata in casi di ipersensibilità al GnRH e ai suoi analoghi o a uno dei costituenti. A causa dell'effetto abortivo della nafarelina, prima di intraprendere una terapia è importante assicurarsi che la paziente non sia gravida. Il farmaco non deve essere assunto in caso di allattamento poiché non vi sono dati riguardanti l'escrezione della nafarelina nel latte materno ed eventuali effetti sul bambino allattato. Le riniti non sembrano modificare significativamente l'assorbimento nasale della nafarelina, mentre i decongestionanti della mucosa nasale, utilizzati 30 minuti prima della somministrazione, hanno tendenza a diminuirne l'assorbimento. Se durante il trattamento si rendesse necessario l'uso di decongestionanti nasali, si raccomanda di somministrarli almeno 30 minuti dopo la nafarelina.

Note

  1. ^ NI. Chu, RL. Chan; KM. Hama; MD. Chaplin, Disposition of nafarelin acetate, a potent agonist of luteinizing hormone-releasing hormone, in rats and rhesus monkeys., in Drug Metab Dispos, vol. 13, n. 5, pp. 560-5, PMID 2865103.
  2. ^ C. Nerenberg, J. Foreman; N. Chu; MD. Chaplin; S. Kushinsky, Radioimmunoassay of nafarelin ([ 6-(3-(2-naphthyl)-D-alanine)]-luteinizing hormone-releasing hormone) in plasma or serum., in Anal Biochem, vol. 141, n. 1, Aug 1984, pp. 10-6, PMID 6238549.
  3. ^ PG. Hoffman, MR. Henzl; MD. Chaplin; CA. Nerenberg, Clinical development of nafarelin acetate. Phase I and phase II studies., in J Androl, vol. 8, n. 1, pp. S17-22, PMID 2951357.
  4. ^ P. Chrisp, KL. Goa, Nafarelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and clinical potential in sex hormone-related conditions., in Drugs, vol. 39, n. 4, Apr 1990, pp. 523-51, PMID 2140979.
  5. ^ MR. Henzl, SL. Corson; K. Moghissi; VC. Buttram; C. Berqvist; J. Jacobson, Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis. A multicenter double-blind comparative clinical trial., in N Engl J Med, vol. 318, n. 8, Feb 1988, pp. 485-9, DOI:10.1056/NEJM198802253180805, PMID 2963213.
  6. ^ NA. Letassy, DF. Thompson; ML. Britton; RR. Suda, Nafarelin acetate: a gonadotropin-releasing hormone agonist for the treatment of endometriosis., in DICP, vol. 24, n. 12, Dec 1990, pp. 1204-9, PMID 2151003.
  7. ^ E. Saltiel, SM. Garabedian-Ruffalo, Pharmacologic management of endometriosis., in Clin Pharm, vol. 10, n. 7, Jul 1991, pp. 518-31, PMID 1830521.
  8. ^ RS. Schenken, Gonadotropin-releasing hormone analogs in the treatment of endometriomas., in Am J Obstet Gynecol, vol. 162, n. 2, Feb 1990, pp. 579-81, PMID 2137974.
  9. ^ E. Schriock, SE. Monroe; M. Henzl; RB. Jaffe, Treatment of endometriosis with a potent agonist of gonadotropin-releasing hormone (nafarelin)., in Fertil Steril, vol. 44, n. 5, Nov 1985, pp. 583-8, PMID 2932349.
  10. ^ LR. Hickok, KA. Burry; NL. Cohen; DE. Moore; KD. Dahl; MR. Soules, Medical treatment of endometriosis: a comparison of the suppressive effects of danazol and nafarelin on reproductive hormones., in Fertil Steril, vol. 56, n. 4, Oct 1991, pp. 622-7, PMID 1833245.
  11. ^ LD. Erickson, SJ. Ory, GnRH analogues in the treatment of endometriosis., in Obstet Gynecol Clin North Am, vol. 16, n. 1, Mar 1989, pp. 123-45, PMID 2526312.
  12. ^ JL. Andreyko, Z. Blumenfeld; LA. Marshall; SE. Monroe; H. Hricak; RB. Jaffe, Use of an agonistic analog of gonadotropin-releasing hormone (nafarelin) to treat leiomyomas: assessment by magnetic resonance imaging., in Am J Obstet Gynecol, vol. 158, n. 4, Apr 1988, pp. 903-10, PMID 2966587.
  13. ^ BR. Carr, PB. Marshburn; PT. Weatherall; KD. Bradshaw; NA. Breslau; W. Byrd; M. Roark; MP. Steinkampf, An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial., in J Clin Endocrinol Metab, vol. 76, n. 5, maggio 1993, pp. 1217-23, PMID 8496313.
  14. ^ WD. Schlaff, EA. Zerhouni; JA. Huth; J. Chen; MD. Damewood; JA. Rock, A placebo-controlled trial of a depot gonadotropin-releasing hormone analogue (leuprolide) in the treatment of uterine leiomyomata., in Obstet Gynecol, vol. 74, n. 6, Dec 1989, pp. 856-62, PMID 2511532.
  15. ^ WR. Meyer, AR. Mayer; MP. Diamond; ML. Carcangiu; PE. Schwartz; AH. DeCherney, Unsuspected leiomyosarcoma: treatment with a gonadotropin-releasing hormone analogue., in Obstet Gynecol, vol. 75, 3 Pt 2, Mar 1990, pp. 529-32, PMID 2106109.
  16. ^ JA. Gudmundsson, SJ. Nillius; C. Bergquist, Inhibition of ovulation by intranasal nafarelin, a new superactive agonist of GnRH., in Contraception, vol. 30, n. 2, Aug 1984, pp. 107-14, PMID 6238805.
  17. ^ JA. Gudmundsson, SJ. Nillius; C. Bergquist, Intranasal peptide contraception by inhibition of ovulation with the gonadotropin-releasing hormone superagonist nafarelin: six months' clinical results., in Fertil Steril, vol. 45, n. 5, maggio 1986, pp. 617-23, PMID 2938984.
  18. ^ CA. Peters, PC. Walsh, The effect of nafarelin acetate, a luteinizing-hormone-releasing hormone agonist, on benign prostatic hyperplasia., in N Engl J Med, vol. 317, n. 10, Sep 1987, pp. 599-604, DOI:10.1056/NEJM198709033171004, PMID 2441256.
  19. ^ MD. Hornstein, AA. Yuzpe; K. Burry; VC. Buttram; LR. Heinrichs; RM. Soderstrom; E. Steinberger; JS. Lin, Retreatment with nafarelin for recurrent endometriosis symptoms: efficacy, safety, and bone mineral density., in Fertil Steril, vol. 67, n. 6, Jun 1997, pp. 1013-8, PMID 9176437.
  20. ^ GD. Adamson, WL. Heinrichs; MR. Henzl; AA. Yuzpe; C. Bergquist; JJ. Jacobson; S. Eriksson; L. Kwei; SM. Gilbert, Therapeutic efficacy and bone mineral density response during and following a three-month re-treatment of endometriosis with nafarelin (Synarel)., in Am J Obstet Gynecol, vol. 177, n. 6, Dec 1997, pp. 1413-8, PMID 9423744.
  21. ^ M. Taga, H. Minaguchi, Reduction of bone mineral density by gonadotropin-releasing hormone agonist, nafarelin, is not completely reversible at 6 months after the cessation of administration., in Acta Obstet Gynecol Scand, vol. 75, n. 2, Feb 1996, pp. 162-5, PMID 8604604.
  22. ^ J. Heinig, V. Coenen-Worch; U. Cirkel, Acute exacerbation of chronic maxillary sinusitis during therapy with nafarelin nasal spray., in Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, vol. 99, n. 2, Dec 2001, pp. 266-7, PMID 11788185.
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