Nel 1968 dirige la première nel Berkshire Music Center di Tanglewood a Lenox (Massachusetts) di "Elephant Steps" di Stanley Silverman.
Nel 1969 debuttò dirigendo la Boston Symphony Orchestra, sostituendo, a metà concerto, William Steinberg. Ricoprì la posizione di assistente direttore a Boston fino al 1974 e realizzò diverse registrazioni con l'orchestra per la Deutsche Grammophon (poi rimasterizzate in CD). Fu direttore musicale della Buffalo Philharmonic Orchestra dal 1971 al 1979 e realizzò incisioni per la Columbia Records.[1] Nel periodo che va dal 1971 al 1977, diresse una serie di concerti dedicati ai giovani con la New York Philharmonic. Dal 1981 al 1985 fu direttore ospite principale della Los Angeles Philharmonic Orchestra. Tilson Thomas fondò la New World Symphony a Miami nel 1987, la prima orchestra accademica per giovani musicisti il cui scopo è “...preparare giovani estremamente specializzati per ricoprire ruoli di direzione d'orchestra in complessi e orchestre in tutto il mondo.”[2] Tilson Thomas rimase nell'ente, ricoprendo attualmente il ruolo di direttore musicale. Dal 1988 al 1995, fu direttore principale della London Symphony Orchestra, e dal 1995 ne è divenuto direttore ospite principale. Nel 1995, divenne direttore musicale della San Francisco Symphony Orchestra.
Tilson Thomas ha diretto una grande varietà di composizioni, ed è un estimatore della musica dei moderni compositori statunitensi, avendo registrato il ciclo completo delle sinfonie di Charles Ives e la prima esecuzione dell'opera di Steve Reich, The Desert Music (1984). La composizione di Reich, The Four Sections (1987) venne commissionata dalla San Francisco Symphony Orchestra e dedicata a Tilson Thomas.[3][4] Il pezzo venne eseguito in prima mondiale da Tilson Thomas a San Francisco e poi registrato con la London Symphony Orchestra. Egli è altresì noto per le esecuzioni delle opere di Gustav Mahler, e sin dalla morte di Leonard Bernstein viene considerato il principale interprete mondiale delle opere di Aaron Copland. Tilson Thomas ha inciso il ciclo completo delle nove sinfonie di Gustav Mahler con la San Francisco Symphony. Queste registrazioni sono state effettuate con il sistema ad alta risoluzione Super Audio CD sulla etichetta discografica dell'orchestra. In particolare, l'opera è stata premiata nel 2010 con un Grammy Award come "Miglior album di musica classica".[5]
Adam: Giselle - London Symphony Orchestra & Michael Tilson Thomas, 1987 SONY BMG
Adams, Harmonielehre/Short Ride in a Fast Machine - San Francisco Symphony/Tilson Thomas, 2012 San Francisco Symphony - Grammy Award for Best Orchestral Performance 2013
Beethoven: Symphony No. 5 and Piano Concerto No. 4 - San Francisco Symphony/Michael Tilson Thomas/Emanuel Ax, 2011 San Francisco Symphony
Beethoven: Late Choral Music - John McCarthy/London Symphony Orchestra/Michael Tilson Thomas/The Ambrosian Singers, 1975 SONY BMG/CBS
Berlioz: Symphonie Fantastique, Lélio ou le retour à la vie - Michael Tilson Thomas/San Francisco Symphony & Chorus, 2004 BMG/RCA
Bernstein, On the town - Tilson Thomas/Von Stade/Ramey, 1992 Deutsche Grammophon
Copland: Appalachian Spring, Billy the Kid & Rodeo - Michael Tilson Thomas & San Francisco Symphony, 2005 Sony/RCA
Copland: Old American Songs, Canticle of Freedom, Four Motets - Jerold D. Ottley/Michael Tilson Thomas/Mormon Tabernacle Choir/Utah Symphony Orchestra, 1987 SONY BMG/CBS
Debussy: Le Martyre de Saint Sébastien - Michael Tilson Thomas & London Symphony Orchestra, 1992 SONY BMG
Debussy: Jeux, la Boite a Joujoux, Prelude a L'Apres Midi D'Un Faune - Michael Tilson Thomas & London Symphony Orchestra, 1992 SONY BMG
Gershwin: Rhapsody In Blue, An American In Paris & Broadway Overtures - Buffalo Philharmonic/Michael Tilson Thomas, 1976/1985 SONY BMG/CBS
Ives: Symphonies Nos. 1 & 4 - Chicago Symphony Chorus/Chicago Symphony Orchestra/Michael Tilson Thomas, 1991 SONY BMG
Ives: Holidays (Symphony) - The Unaswered Question - Central Park In the Dark - Chicago Symphony Orchestra & Michael Tilson Thomas, 1988 SONY BMG
Mahler: Symphony No. 1 in D Major - Michael Tilson Thomas & San Francisco Symphony, 2002 San Francisco Symphony
Mahler: Symphony No. 2 in C Minor - Isabel Bayrakdarian/Lorraine Hunt Lieberson/Michael Tilson Thomas/San Francisco Symphony & Chorus, 2004 San Francisco Symphony
Mahler: Symphony No. 5 - Michael Tilson Thomas & San Francisco Symphony, 2006 San Francisco Symphony
Mahler, Symphony No. 6 in A Minor - Tilson Thomas/San Francisco Symphony, 2002 San Francisco Symphony - Grammy Award for Best Orchestral Performance 2003
Orff: Carmina Burana - Cleveland Orchestra/Judith Blegen/Kenneth Riegel/Michael Tilson Thomas/Peter Binder, 1975 SONY BMG
Prokofiev, Romeo And Juliet: Scenes From The Ballet - Tilson Thomas/San Francisco Symphony, 1996 RCA Red Seal – Grammy Award for Best Orchestral Performance 1997
Prokofiev: Concertos for Piano and Orchestra Nos. 1 & 2 - London Symphony Orchestra/Michael Tilson Thomas/Vladimir Feltsman, 1989 SONY BMG/CBS
Puccini: Tosca - Eva Marton/Hungarian State Orchestra/José Carreras/Juan Pons/Michael Tilson Thomas, 1990 Sony
Ruggles: Sun Treader - Schuman: Violin Concerto - Piston: Symphony No. 2 - Boston Pops Orchestra/Michael Tilson Thomas/Paul Zukofsky, 2007 Deutsche Grammophon
Sibelius: Violin Concerto/Chausson: Poeme - London Symphony Orchestra, Michael Tilson Thomas & Nadja Salerno-Sonnenberg, 1993 Angel/EMI
^ James M. Keller, Program Notes, su sfsymphony.org, San Francisco Symphony. URL consultato il 30 gennaio 2007 (archiviato dall'url originale il 27 settembre 2007).
^(EN) Grammy Award 2010, su grammy.com. URL consultato il 15 febbraio 2011.