Milano fu scelto nel corso del quinto giro (163º assoluto) del Draft NFL 2017.[1] Disputò la prima gara come titolare il 7 ottobre e all'inizio del mese di dicembre fu nominato linebacker sul lato debole titolare della difesa dei Bills.[2][3] Nell'ultima partita della stagione regolare contro i Miami Dolphins si infortunò al tendine del ginocchio e non poté essere in campo nel primo turno di playoff.
Nel terzo turno della stagione 2018, vinto a sorpresa contro i favoriti Minnesota Vikings, Milano fu premiato come miglior difensore della AFC della settimana.
Il 16 marzo 2021 Milano firmò un nuovo contratto quadriennale del valore di 41,5 milioni di dollari.[4]
Nell'undicesimo turno della stagione 2022 Milano fu premiato per la seconda volta in carriera come difensore della AFC della settimana grazie a 12 placcaggi (di cui 3 con perdita di yard), un sack e un fumble recuperato nella vittoria sui Cleveland Browns.[5] A fine stagione fu inserito nel First-team All-Pro e convocato per il Pro Bowl al posto dell'infortunato Khalil Mack dopo avere terminato con 99 placcaggi, 1,5 sack e 3 intercetti.[6] Nel primo turno di playoff guidò la squadra con 10 tackle e 2 sack nella vittoria sui Miami Dolphins.[7] Un altro sack lo mise a segno nel turno successivo su Joe Burrow ma i Bills furono eliminati dai Cincinnati Bengals.[8]
Il 12 marzo 2023 Milano firmó un nuovo contratto con Bills fino al 2026. Nel quinto turno fu costretto ad abbandonare la partita contro i Jacksonville Jaguars nel primo quarto a causa di un grave infortunio al ginocchio.[9]
^ Hamilton, Jake, Bills take two LBs late for special teams, su BuffaloBills.com, 29 aprile 2017. URL consultato il 28 settembre 2018 (archiviato dall'url originale il 21 settembre 2017).
